オランザピン誘発性多食症の根底にある核受容体5A2のAgrpの調節

抗精神病薬（AP）は様々な精神障害に対して効果的な治療法ですが、過度の体重増加とそれに続く代謝疾患の発生はその使用における深刻な副作用として残っています。食物摂取の増加はAPによる体重増加につながりますが、その根底にある分子メカニズムは未解明のままです。以前の研究では、神経ペプチドAgrpと転写因子である核受容体サブファミリー5グループAメンバー2（Nr5a2）がAP誘発性多食症後の視床下部で有意に発現が上昇した遺伝子として特定されました。Agrpは視床下部の弓状核に特異的に発現しており、食欲刺激において重要な役割を果たしていますが、Nr5a2は中枢神経系および末梢の両方に発現していますが、食物摂取行動における役割は不明です。本研究では、AP誘発性多食症と体重増加における視床下部Nr5a2の役割を調査しました。視床下部細胞株において、オランザピン治療はNr5a2およびAgrpの遺伝子発現の用量依存的な増加をもたらしました。マウスでは、NR5A2の薬理学的阻害がオランザピン誘発性多食症および体重増加を減少させ、弓状核でのNr5a2のノックダウンがオランザピン誘発性多食症を部分的に逆転させました。クロマチン免疫沈降研究では、NR5A2がAgrpプロモーター領域に直接結合することが初めて示されました。最後に、単一細胞RNAシーケンスデータの解析により、Nr5a2とAgrpが弓状核の一部のニューロンで共発現していることが確認されました。要約すると、我々はNr5a2をAP誘発性食物摂取の重要なメカニズムの駆動因子として特定します。これらの発見は、過食および体重増加を促進しないAPの今後の臨床開発に貢献できるものです。