カルモジュリンの薬理学的調節*

多くの向精神薬、特にフェノチアジン系および関連する抗精神病薬化合物は、様々なカルモジュリン依存性酵素を阻害する。これらの化合物がカルモジュリンの活性を阻害する機序は、このタンパク質に対する選択的なカルシウム依存性結合を介するものである。特定の立体異性体の顕著な例外を除き、臨床的に有効な抗精神病薬である化合物はカルモジュリンに対して最も高い結合度を示した。アミン作動性アゴニストおよびアンタゴニスト、ならびに非特異的中枢神経系抑制薬および興奮薬を含む他のクラスの薬理学的薬剤は、カルモジュリンへの結合をほとんど、あるいはまったく示さなかった。実際、抗精神病薬がカルモジュリンに結合する特異性は、カルモジュリンへの選択的結合に基づいて、新規で臨床的により有効な抗精神病薬をスクリーニングできる可能性を示唆している。動物において行動学的効果をもたらす特定の神経ペプチドもカルモジュリンの活性を阻害することが見出され、カルモジュリンと相互作用する内因性精神病誘発ペプチドまたは抗精神病ペプチドが存在する可能性が示唆された。通常の状態では抗精神病薬のカルモジュリンへの結合は可逆的であるが、フェノチアジン系抗精神病薬のカルモジュリンへの結合は、紫外線照射による光化学的処理、または過酸化水素-ペルオキシダーゼ系による酵素的処理のいずれかによって不可逆的にすることができる。このような標識技術は、カルモジュリンの局在および代謝回転を研究するための有用なツールとなるはずである。これらの結果は、抗精神病薬の多様な生化学的作用のいくつかが共通のメカニズム、すなわちカルモジュリンへの結合と阻害によって説明できることを示しており、カルモジュリンが特定の抗精神病薬化合物の細胞内受容体の1つとして機能する可能性を提起している。しかしながら、これらのin vitro生化学的知見が抗精神病薬の薬理学的および臨床的作用を説明できるとある程度の確実性をもって述べるには、さらなる研究を完了させる必要がある。