ハンチントンタンパク質の6ヶ月間の部分抑制は、成体マカクの線条体で良好に耐容される

ハンチントン病は、拡張ポリグルタミンリピートを含むハンチントンタンパク質の変異型の発現によって引き起こされます。ハンチントン病の一つの治療法として、RNA干渉を用いて脳内の変異型ハンチントンの発現を減少させることが考えられます。治療用分子がアレル特異的に設計されていない限り、野生型と変異型のタンパク質の両方がRNA干渉治療によって抑制されます。重要な質問は、ターゲットとした脳領域で野生型と変異型のハンチントンを抑制することが耐容可能であり、ハンチントン病患者にとって純利益となるかどうかです。成体の脳におけるハンチントンの重要な機能が明らかではありません。ここでは、成体の霊長類の脳が、野生型ハンチントンタンパク質の中程度に減少したレベルを長期間耐容できるかどうかをテストしました。霊長類ハンチントンメッセンジャーRNAを標的とした短鎖RNAをコードするセロタイプ2アデノ関連ウイルスベクター（アクティブベクター）を4頭の成体マカクの線条体に両側注射しました。4頭の追加動物には、かく乱した対照短鎖RNAをコードする同様のベクター（対照ベクター）を投与しました。一般的な健康状態と運動行動は6ヶ月間監視されました。研究を終了した際に、脳組織が盲目的にサンプリングされ、(i) ハンチントンメッセンジャーRNAのノックダウン；(ii) ハンチントンタンパク質の発現；(iii) 神経病理学的変化が評価されました。アクティブベクター受容者の線条体では、野生型ハンチントンメッセンジャーRNAのレベルが平均約30％減少していることが測定されました。これらの動物では、免疫組織化学的にハンチントンタンパク質のレベルが広範に減少し、アクティブベクター受容者の被殻におけるウエスタンブロット分析で対照と比較して平均約45％のタンパク質減少が測定されました。対照ベクター受容者と同様に、行動的に悪影響は観察されず、アクティブベクター受容者の組織学的検査でも神経変性は見られませんでした。私たちの結果は、野生型ハンチントンの長期的な部分抑制が安全である可能性を示唆しています。したがって、変異型ハンチントンの抑制が有益であれば、野生型と変異型の両方のハンチントンの部分抑制がヘテロ接合性ハンチントン病患者に利益をもたらすかもしれません。