MYC-ATF4-ASS1軸は細胞内アルギニン合成を支配し、メラノーマにおける免疫微小環境を決定します

薬剤耐性は、がんにおけるターゲット療法および免疫療法の両方における主要な課題です。アルギニン欠乏は、再発腫瘍を克服するための有望な戦略であることが証明されています。しかし、関与する重要な分子や免疫応答が引き起こされるメカニズムについては十分に理解されていません。ここでは、メラノーマ細胞においてMYC-ATF4-ASS1シグナル伝達経路を特定しました。この経路は細胞内のアルギニン合成を支配するだけでなく、抗腫瘍免疫を調節します。メラノーマ細胞におけるATF4ノックアウトは、同じ細胞におけるASS1ノックアウトの表現型を示し、どちらもADI-PEG20のようなアルギニン枯渇剤に対してより高い感受性を示しました。BRAF/MEK阻害剤とアルギニン枯渇剤の併用戦略は、免疫不全マウスモデルで有意な治療効果を示しました。Atf4およびAss1ノックアウトメラノーマは、Cd8+ T細胞の浸潤を強化し、同系マウスモデルで腫瘍成長を有意に抑制しました。単一細胞転写解析は再形成された腫瘍微小環境をプロファイリングし、住血マクロファージのサブセットが内因性アルギニン遮断によって再プログラムされていることを明らかにしました。全体として、私たちの発見は、MYC-ATF4-ASS1軸がメラノーマのアルギニン脆弱性を制御するだけでなく、免疫微小環境を形成することを示しています。