デキサメタゾンの脳グルココルチコイド標的への浸透はmdr1A P-グリコプロテインノックアウトマウスで強化される*

複数の薬剤耐性（mdr1a）遺伝子の遺伝的破壊を持つマウスを使用して、血液脳関門からその薬物輸送P-グリコプロテイン産物が欠如することが、脳内の3H-デキサメタゾンの分布と細胞核への取り込みに及ぼす影響を調べました。3H-デキサメタゾン（4マイクログラム/ kg マウス）は、アドレナレクトミーを施したmdr1a（-/-）およびmdr1a（+/+）マウスに皮下注射されました。1時間後、マウスは首を切られ、放射性ステロイドの抽出後に小脳、血液、肝臓の均質体中の放射能を測定しました。前頭葉はオートラジオグラフィー用に切断されました。mdr1a変異体の小脳では、血液に対する3H-デキサメタゾンの量が対照群の約5倍高かったのに対し、血液と肝臓の比率には差はありませんでした。オートラジオグラフィーを使用したところ、高濃度でグルココルチコイド受容体（GR）を発現する脳領域、例えば海馬細胞野や視床下部室傍核（PVN）では、放射性標識ステロイドの細胞核取り込みが10倍増加していることがわかりました。保持されたステロイドの量は、同様な密度のGRを含む下垂体で見られるレベルに増加しました。下垂体における3H-デキサメタゾン濃度は、mdr1a遺伝子の破壊に影響されませんでした。海馬におけるGRメッセンジャーRNA発現パターンは野生型とmdr1a変異体の間で異ならず、これは強化されたデキサメタゾンの取り込みの原因として受容体発現の変化を除外します。結論として、本研究は、脳がmdr1a活性のためにデキサメタゾンの浸透に対して抵抗性を持っていることを示しています。このデータは、ストレス誘発性ACTH放出の遮断におけるデキサメタゾンの下垂体作用点という概念を支持しています。デキサメタゾンは脳から内因性グルココルチコイドを除去した場合の代替が不十分であり、そのため、この組織ではアドレナレクトミーに似た状態を引き起こす可能性があります。