デスレセプター5を標的とした多価ナノボディは効率的なカスパーゼ誘導を介して優れた腫瘍細胞殺傷を引き起こす

デスレセプター5（DR5）の複数の治療アゴニストが開発され、臨床評価中です。これらのアゴニストは前臨床モデルで著しい抗腫瘍活性を示すものの、ヒトがん患者における臨床効果は特に失望させるものとなっています。考えられる一因として、現在の治療分子のクラスが患者において有意な反応を引き起こすのに十分な強度を持たない可能性があります。特に、DR5の最適なクラスター形成を達成するために免疫細胞上に発現するFcγ受容体を介した二次クロスリンクが必要な二量体抗体アゴニストに関しては、なおさらです。この制限を克服するために、より強力なDR5アゴニストを生成することを目的とした新しい多価ナノボディアプローチが採用されました。本研究では、三価DR5標的ナノボディが天然リガンドの活性を模倣することを示し、さらにドメインの価数をテトラマーおよびペンタマーに増加させることで、腫瘍細胞に対する細胞殺傷のポテンシーが著しく向上し、ペンタマーがテトラマーよりもin vitroで強力であることがわかりました。ポテンシーの向上は、死誘導シグナル複合体の集合の加速化およびカスパーゼ-8およびカスパーゼ-3の活性化に起因しています。in vivoでは、多価ナノボディ分子は従来のDR5アゴニスト抗体と比較して優れた抗腫瘍活性を示し、感受性のない患者由来の一次膵臓腫瘍モデルで腫瘍退縮を誘導する能力を含んでいました。さらに、ナノボディ治療に対する完全な反応は、患者由来の一次膵臓および大腸腫瘍モデルの最大50%で得られ、多価DR5ナノボディがデスレセプターシグナル伝達を標的とする新たな治療法を示す可能性があることを示唆しています。