ホスホリル化されたプロテインキナーゼA-RIIβによるTリンパ球におけるIL-2産生のダウンレギュレーション

プロテインキナーゼAのタイプII調節サブユニット（RIIbeta）のベータアイソフォームは、TCRによる活性化後にT細胞におけるCREB転写活性およびc-Fos産生を抑制します。CREBはT細胞によるIL-2産生のための重要な核転写因子であるため、RIIbetaがT細胞のIL-2発現およびIL-2産生をダウンレギュレーションするという仮説を検証しました。Jurkat T細胞におけるRIIbetaの安定トランスフェクションは、T細胞活性化後にIL-2 mRNAおよびIL-2タンパク質が約90%減少しました。IL-2産生の抑制は、セリン114におけるRIIbetaサブユニットのリン酸化（pRIIbeta）およびpRIIbetaの核内クラスターにおける局在化に関連していました。セリン114リン酸化欠損型変異体RIIbeta(S114A)は、この核内クラスターを形成せず、野生型RIIbetaと比較してIL-2 mRNAおよびタンパク質合成を抑制しないことから、セリン114のリン酸化がRIIbetaによるIL-2産生の核内局在化およびダウンレギュレーションのために必要であることを示しています。IL-2に対する効果とは対照的に、RIIbetaはCD154 mRNAの構成的なアップレギュレーションおよび細胞表面発現を誘導しました。したがって、pRIIbetaはT細胞活性化に続く遺伝子発現を選択的に調整します。予期せず、別のプロテインキナーゼA調節サブユニットRIalphaの安定な過剰発現は、IL-2発現に対して逆の効果を示し、刺激後にIL-2産生を3〜4倍増加させました。要するに、我々のデータは、セリン114のリン酸化およびRIIbetaの核内局在化がT細胞における遺伝子発現の調整を制御する新しいメカニズムを示しています。