アンドロゲン受容体とそのスプライスバリアントを標的とした世代2.5アンチセンスオリゴヌクレオチドはエンザルタミド抵抗性前立腺癌細胞の成長を抑制する

目的：エンザルタミド（ENZ）は去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）において作用する強力なアンドロゲン受容体（AR）拮抗薬である。しかし、血清PSAレベルの上昇に伴ってENZ抵抗性（ENZ-R）CRPCへの進行が頻繁に発生し、AR全長（ARFL）またはバリアント（AR-Vs）が病気の進行に関与していることを示唆している。実験デザイン：ENZ-R CRPCにおけるARFLとAR-Vsの機能的役割を定義するために、AR前駆体mRNAのエクソン1、イントロン1、エクソン8を標的とする3つのアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を設計し、ARFL単独またはAR-Vsと共にノックダウンし、三つのCRPC細胞株と患者由来異種移植におけるその効果を検討した。結果：ENZ-R-LNCaP細胞はCRPC-LNCaPと比較して高レベルのARFLとAR-V7を発現しており、特にARFLレベルはAR-V7の約12倍高かった。ENZ-R-LNCaP細胞の核画分において、外因性アンドロゲンが存在しなくてもARFLとAR-V7の両方が高く発現している。ENZ-R-LNCaP細胞において、ARFLのみのノックダウン、またはARFLとAR-Vsのノックダウンは、同様にアポトーシスを誘発し、細胞成長とAR制御遺伝子発現を抑制し、in vivoでの腫瘍成長を遅延させた。ENZに対して本質的に抵抗性である22Rv1細胞では、ARFLとAR-Vsの両方のノックダウンがARFL単独のノックダウンよりも細胞成長、AR転写活性、AR制御遺伝子発現をより強力に抑制した。エクソン1 AR-ASOはLTL-313BR患者由来CRPC異種移植の腫瘍成長も抑制した。結論：これらのデータは、ARがENZ抵抗性の重要な要因であることを特定し、ARFLとAR-Vsの寄与は細胞系によって異なる可能性があるが、ENZ-R LNCaPモデルにおいてARFLが主な要因であることを示している。ARFLとAR-Vsの両方に対するAR標的戦略は、AR依存性CRPCに対する合理的なアプローチである。