AZD0530によるSrcの阻害は、乳頭状および未分化甲状腺癌における新しい治療ターゲットとしてSrc-焦点接着キナーゼ複合体を明らかにする

背景：焦点接着キナーゼ（FAK）およびSrcは多くの癌で過剰発現し活性化されており、腫瘍の進行と関連しています。Src-FAK複合体の役割は乳頭状および未分化甲状腺癌（PTCおよびATC）では特定されていません。目的：この研究の目的は、PTCおよびATCの成長と侵襲におけるSrcおよびFAKの役割を明らかにすることでした。デザイン：PTCおよびATC細胞は、成長および侵襲アッセイを使用してSrc阻害の結果を確認するために経口Src阻害剤AZD0530で処理されました。FAKおよびリン酸化FAKのレベルは、細胞株およびPTC腫瘍サンプルで分析されました。結果：AZD0530処理は5つの甲状腺癌細胞株のうち4つで成長と侵襲を抑制し、阻害は基礎レベルのリン酸化Srcとは相関しませんでした。むしろ、FAK、Srcの重要な基質およびエフェクターが、PTCおよびATC細胞においてチロシン残基861（pY861）でリン酸化されることを初めて示しました。また、リン酸化FAKの高レベルがAZD0530の感受性と相関することを示しました。さらに、pY861-FAKのリン酸化はSrc依存的であることを示しました。AZD0530への感受性は、前臨床的な三次元培養モデルを使用して確認されました。リン酸化-ERK1/2はAZD0530の影響を受けず、Srcシグナル伝達にはMAPKが必要ないことを示しています。最後に、FAKおよびpY861-FAKはそれぞれ10のPTC腫瘍のうち10および5で発現していました。結論：Src-FAK複合体の阻害は進行甲状腺癌の患者にとって有望な治療戦略を表し、リン酸化FAKは反応の潜在的なバイオマーカーを表します。