ポリオール経路の糖尿病誘発酸化ストレスへの寄与

糖尿病は酸化ストレスの増加を引き起こし、これはさまざまな糖尿病合併症の病因において重要な役割を果たすと考えられています。しかし、糖尿病による高血糖が誘発する酸化ストレスの源は明らかではありません。ポリオール経路が糖尿病マウスのレンズと神経における酸化ストレスの主要な原因であることが分かりました。この経路の最初の酵素であるアルドースレダクターゼ（AR）は、グルコースをソルビトールに還元し、その後ソルビトール脱水素酵素（SDH）によってフルクトースに変換されます。レンズに特異的にARを過剰発現するトランスジェニックマウスは、高血糖になったときに酸化ストレスが有意に増加し、これはレンズ内のGSHの減少とマロンジアルデヒドの増加によって示されました。これらのトランスジェニックマウスにSDH欠損変異を導入すると、GSHとマロンジアルデヒドのレベルが有意に正常化されました。これらの結果は、ポリオール経路の両方の酵素がレンズにおける高血糖誘発酸化ストレスに寄与したことを示しています。野生型マウスでは、糖尿病が坐骨神経内のGSHを有意に減少させ、これは酸化ストレスの指標です。AR欠損変異マウスでは、糖尿病は神経のGSHレベルの低下を引き起こしませんでした。これらの結果は、レンズの場合と同様に、ARが神経内における高血糖誘発酸化ストレスの主要な原因でもあることを示しています。ポリオール経路を通じてのグルコースの増加は、レンズおよび神経の両方に糖尿病による病変を引き起こしますが、そのメカニズムは異なる可能性があります。AR誘発の浸透圧ストレスは糖尿病性白内障の原因であるように思われますが、AR誘発の酸化ストレスは神経機能障害の原因である可能性が高いです。