ELMO1のRas結合ドメインを計算ナノボディ設計によって標的化する

細胞の移動を細胞骨格構造の操作を通じて制御することは、新しい抗転移薬の開発において特に治療的な展望を持っています。本研究では、細胞骨格調節に関与するタンパク質ELMO1のRas結合ドメイン（RBD）の構造を、単独および活性化因子RhoGとの複合体として決定し、計算ナノボディ設計を通じて標的化可能性を確認しました。ネイティブに近い初期ポーズ選択を最適化したドッキング・デザインアプローチを使用することで、初回設計から検出可能なバインダーNb01を得ました。構造-活性関係に基づくアフィニティ成熟ステップにより、23のNb01配列変異体が生成され、そのうち17はELMO1-RBDへの結合が強化されており、RhoGとの主要な空間的重なりを形成するようにモデリングされています。最良のバインダーであるNb29は、ELMO1-RBD/RhoG相互作用を抑制しました。Nb29のCDR2およびCDR3の柔軟性の分子動力学シミュレーションは、CDR-フレームワーク接合部における安定化変異の設計がアフィニティ向上をもたらす可能性があることを示しています。