CVB3誘発性ウイルス性心筋炎におけるNLRP3インフラマソームの関与

coxsackievirus B3（CVB3）感染が最も一般的な原因であるウイルス性心筋炎は、心臓の炎症を特徴とする重篤な臨床病態である。インフラマソームは、caspase-1の活性化ならびにcaspase-1依存的なIL-1βのタンパク質分解的成熟および分泌のプラットフォームとして機能することにより、多様な炎症反応の制御において不可欠な役割を果たしている。インフラマソームは多くの炎症性疾患の発症に極めて重要であることが報告されているが、ウイルス性心筋炎の病態形成におけるその役割は依然として十分に解明されていない。本研究は、CVB3感染がインフラマソームを活性化するかどうか、またインフラマソームの活性化がCVB3誘発性心筋炎に寄与するかどうかを検討することを目的とする。我々の結果から、CVB3感染はin vitroおよびin vivoの双方においてインフラマソームの活性化を誘導することが示された。インフラマソーム活性化の阻害により、体重減少の軽減、creatine kinaseおよびcreatinekinase-MB活性の血清学的指標の低下、ならびに心筋傷害の軽減によって示されるように、CVB3誘発性心筋炎の重症度が有意に軽減した。重要なことに、心エコー図検査の結果、インフラマソーム活性化の阻害は、左室駆出率および左室内径短縮率の改善によって示されるように、心機能をも効率的に改善することが示された。CVB3感染は心筋細胞においてretinoic acid-inducible gene 1およびNOD-like receptor family, pyrin domain containing 3（NLRP3）の双方の発現を有意に増加させたものの、CVB3誘発性のインフラマソーム活性化はretinoic acid-inducible gene 1依存的ではなく、NLRP3依存的であった。さらなる検討により、活性酸素種の産生およびK(+)流出が、CVB3感染時のNLRP3インフラマソームの活性化に不可欠であることが示された。総じて、本研究はCVB3誘発性心筋炎の病態形成におけるNLRP3インフラマソームの極めて重要な役割を実証し、インフラマソーム活性化の調節がウイルス性心筋炎に対する有望な治療戦略となる可能性を示唆している。