非小細胞肺癌におけるNrf2およびKeap1の異常と臨床病理学的特徴との関連

目的：非小細胞肺癌（NSCLC）における核因子エリスロイド2関連因子2（Nrf2）およびKelch様ECH関連タンパク質1（Keap1）の役割を理解するために、プラチナベースの補助化学療法への反応を含む注釈付き臨床病理データを有する多数の腫瘍におけるそれらの発現を研究しました。実験デザイン：304件のNSCLCにおける核Nrf2および細胞質Keap1の免疫組織化学的発現を確認し、患者の臨床病理学的特徴との関連を調べました。また、ネオアジュバント（n = 26）または補助プラチナベースの化学療法を受けた患者からの89件の腫瘍の評価も行いました。31件の腫瘍標本におけるNFE2L2およびKEAP1の変異を評価しました。結果：NSCLCの26％で核Nrf2発現を検出しました；扁平上皮癌（38％）において腺癌（18％）よりも有意に一般的でした（P < 0.0001）。NSCLCの56％で低または欠損したKeap1発現が検出され、扁平上皮癌（46％）において腺癌（62％）よりも有意に一般的でした（P = 0.0057）。NSCLCにおけるNFE2L2およびKEAP1の変異は非常にまれでした（それぞれ29例中2例および31例中1例）。多変量解析では、Nrf2発現は全体生存率の低下と関連しており（P = 0.0139; ハザード比 [HR]、1.75）、低または欠損したKeap1発現は扁平上皮癌においても全体生存率の低下と関連していました（P = 0.0181; HR、2.09）。単変量解析では、核Nrf2発現は補助治療を受けた扁平上皮癌患者における再発フリー生存率の低下と関連していました（P = 0.0410; HR、3.37）。結論：Nrf2の発現増加およびKeap1の発現減少はNSCLCにおける一般的な異常であり、悪い転帰と関連しています。悪性肺癌細胞におけるNrf2の核発現は、扁平上皮癌におけるプラチナベースの治療に対する抵抗性に関与している可能性があります。