新規GABA取り込み阻害剤の合成。3. ニペコティン酸およびグバシンのジアリルオキシムおよびジアリルビニルエーテル誘導体の抗けいれん剤としての評価

(3R)-1-4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl-3-piperidinecarboxylic acid 1 (ティアガビン、ガビトリル) は、抗けいれん効果が証明された強力で選択的なガンマアミノ酪酸 (GABA) 取り込み阻害剤です。この薬は、市販の抗けいれん剤の中でユニークな作用機序を持ち、12歳以上の患者における部分発作の治療に追加療法として発売されています。この新しい薬剤をベンチマークとして使用し、GABA輸送体タイプ1 (GAT-1) 取り込み部位でのリガンド相互作用の新たなモデルを用いて、優れた効力を持つ二系列の新規GABA取り込み阻害剤を設計しました。このモデルは、GABA取り込み阻害剤の電気陰性領域とGAT-1部位のタンパク質構造内の正電荷ドメインとの相互作用を仮定しています。これら二つの新規抗けいれん剤シリーズには、環状アミノ酸部分にリンクされたジアリルオキシムまたはジアリルビニルエーテル機能が含まれており、既知の4,4-ジアリルブテンニルGABA取り込み阻害剤からの一連の設計ステップを通じて新モデルを利用して導出されました。新しい化合物は、ラット脳シナプトソームにおける(3)H-GABA取り込みの強力な阻害剤であり、マウスにおいてベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストのメチル4-エチル-6,7-ジメトキシ-β-カルボリン-3-カルボキシレート (DMCM) により誘発された発作から保護する能力によってその抗てんかんの可能性がin vivoで示されました。これらの新しいGABA取り込み阻害剤の構造-活性研究から、ティアガビン内の二重結合と共役したエーテル酸素の挿入がin vitroの効力を5倍向上させ、14 nMとなることが示されました。