イカリインは、GPERを介したp62依存性Keap1分解とNrf2活性化を通じて酸化ストレスを抑制し、細胞外マトリックスの蓄積を防ぎ、実験的糖尿病性腎疾患を改善する

本研究は、イカリインがストレプトゾトシン（STZ）によって誘発される1型糖尿病性腎症（T1DN）を4週間後に軽減できるかどうかを判断することを目的とした。そのため、高糖状態のヒト糸球体間質細胞における反応性酸素（ROS）および細胞外マトリックス（ECM）生成に関して、糖尿病性腎疾患に対する治療効果を調査した。ECM蓄積におけるGPERとNrf2の参加および重要な役割を確立するために、G15（GPERの拮抗薬）またはsiGPERおよびsiNrf2の組み合わせがそれぞれ行われた。結果は、T1DNが経口イカリインによって有意に抑制されることを示し、24時間尿量、24時間たんぱく尿、微量アルブミン尿、および腎臓の組織病理学的変化の改善によって証明された。イカリインは細胞内スーパオキシドアニオンのレベルを低下させ、フィブロネクチンの生成を妨げ、高糖で処理したヒト糸球体間質細胞における抗酸化酵素の発現と活性を増加させた。それはGPER活性化剤として作用し、Nrf2/Keap1複合体の解離を増加させ、Keap1/p62複合体の形成、Nrf2の核移行、Nrf2/ARE DNA結合活性、および糸球体間質細胞におけるAREルシフェラーゼレポータ遺伝子活性を高めた。Nrf2阻害剤ML385またはsiNrf2は、イカリインによって抑制された細胞外マトリックス（ECM）生成を明らかに消失させた。さらに、イカリインによって誘導されたNrf2活性化は、オートファジー中のアダプター蛋白として機能するp62依存性のKeap1分解に主に依存していた。GPER拮抗薬G15およびsiGPERは、イカリインによる上記の効果を明らかに消失させた。まとめると、本研究は、1型糖尿病性腎症に対するイカリインの治療効果がGPERを介したp62依存性のKeap1分解とNrf2活性化を通じて示されることを明らかにした。