ヒト心筋β-ミオシンII S2-Δの結晶構造がS2サブフラグメントの機能的役割に関する洞察を提供する

ミオシンIIは筋肉の太いフィラメントの主要成分です。これは、長い二量体コイルドコイルロッドに接続された2つのN末端S1サブフラグメント（「ヘッド」）から成ります。このロッド自体は二重対称ですが、フィラメント内では、2つのヘッドがフィラメント表面から離れており、したがって等価ではありません。この対称性の破れは、ロッドの初期セクション、サブフラグメント2（S2）が比較的柔軟である必要があることを意味します。S2は重要な機能要素であり、平滑筋と横紋筋の活性が調節されるさまざまなメカニズムに関与しています。我々は、ヒト心筋β-ミオシンII（S2-Δ）の126 N末端残基の結晶構造を、WTおよび病気に関連するE924K変異体の両方について決定しました。S2-Δは直線的な並行二量体コイルドコイルですが、WT-S2-Δでは1つの鎖のN末端が結晶接触のために不規則であり、これは不安定な局所構造を示しています。かさばる非典型的な側鎖がS2-ΔのN末端のa/d位置に詰まり、明確な局所的非対称性と軸方向のスタッガーを生じ、これがS1サブフラグメントの非等価性を誘発する可能性があります。さらに、S2はS2-Δ内に3つの顕著な負の電位のリングを持つ保存された電荷分布を持ち、その最初のものは平滑筋ミオシンのOFF状態における「ブロックされたヘッド」の結合界面を提供する可能性があります。多くの病気関連変異が2番目の負に帯電したリングに影響を与えるという観察は、電荷相互作用がミオシン結合タンパク質Cを介した心筋活性の調節において重要な役割を果たしていることをさらに示唆しています。