抗癌/抗ウイルス剤Akt阻害剤IVはミトコンドリアに大量蓄積し、細胞の生体エネルギーを強力に破壊する

PI3キナーゼ/Akt（タンパク質キナーゼB）経路の阻害剤は、抗癌および抗ウイルス剤として調査されています。Akt阻害剤IV（ChemBridge 5233705、CAS 681281-88-9、AKTIV）は、この経路を阻害することが報告されている小分子で、強力な抗癌および幅広い抗ウイルス活性を示します。しかし、濃度によって、このカチオン性ベンジミダゾール誘導体は、Aktのリン酸化に対して逆説的な正または負の効果を示し、これらは十分に理解されていません。その作用機序を明らかにするために、我々はその分光特性を調査しました。この化合物は十分に蛍光性であることが分かり（励起λmax = 388 nm、放出λmax = 460 nm）、生きた哺乳類細胞における取り込みおよび分布の調査を可能にしました。量子収率が0.0016と低いにもかかわらず、AKTIV（1 μM、5分）で処理されたHeLa細胞の共焦点レーザー走査顕微鏡によるイメージングでは、ミトコンドリアへの広範な蓄積が明らかになりました。Jurkatリンパ球を1 μM AKTIVで15分処理したところ、これらの小器官で250 μMを超える蓄積が見られましたが、5 μM AKTIVでの処理では、フローサイトメトリーによってミトコンドリアで1 mMを超える濃度が得られました。この大量荷重によって、これらの小器官の膨張が引き起こされ、その後著しい分解が見られました。これらの効果は、ミトコンドリアの脱極化、ミトコンドリア呼吸の減少、反応性酸素種の放出などを含む細胞の生体エネルギーの大規模な破壊に関連していました。ミトコンドリアは癌の増殖とウイルスの複製の両方において重要な役割を果たすため、我々はAKTIVの抗癌および抗ウイルス活性が主にそのミトコンドリアの構造および機能に対する直接的かつ即時の効果によるものであると結論づけます。