小型非ペプチド化合物の新しいクラスがプラスモジウム・ファルシパルムの発育をin vitroで阻害することにより、プラスメプシンを抑制する

マラリア原虫は、赤血球内段階でヘモグロビンを消化するためにプラスメプシンと呼ばれるアスパラギン酸プロテアーゼに依存しています。プラスモジウム・ファルシパルムおよびプラスモジウム・ビバックスのプラスメプシンは、さまざまな構造および酵素学的研究のためにクローニングおよび発現されています。組換えプラスメプシンは、天然酵素と運動的類似性を持ち、ターゲットベースの抗マラリア薬開発における適合性を示しています。私たちは、P. ファルシパルムプラスメプシンIIおよびP. ビバックスプラスメプシンの自動アッセイを開発し、ウォルター・リード化学データベースの化合物を迅速にスクリーニングしました。低分子量（346 Da）のジフェニル尿素誘導体（WR268961）がプラスメプシンを阻害することがわかり、そのK(i)は1から6マイクロMです。この化合物は、ヒトアスパラギン酸プロテアーゼカテプシンDの貧弱な阻害剤であり（K(i)は280マイクロMより大）、プラスメプシンに対して選択的であるようです。WR268961は、P. ファルシパルム株W2およびD6の成長を阻害し、50％阻害濃度は0.03から0.16マイクログラム/mlの範囲でしたが、哺乳類細胞に対してははるかに毒性が低いです。ウォルター・リード化学データベースには、ジフェニル尿素コア構造を持つ1500以上の化合物が含まれており、そのうち9つがプラスメプシンを阻害し、K(i)値は0.05から0.68マイクロMまでです。これら9つの化合物はヒトカテプシンDに対してプラスメプシンに対する特異性を示しますが、in vitroでのP. ファルシパルムの成長に対しては貧弱な阻害剤です。計算ドッキング実験は、ジフェニル尿素化合物がプラスメプシンの活性部位に結合し、酵素を阻害する方法を示しています。