カゼインキナーゼ-1-アルファ阻害薬（D4476）はオートファジーフラックス阻害を介してマイクロサテライト不安定性大腸癌細胞の5-Fluorouracilに対する感受性を増強する

5-Fluorouracil（5-FU）による術後補助化学療法は、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）を特徴とする大腸癌（CRC）患者の生存率を改善しません。化学療法抵抗性におけるオートファジーおよび多剤耐性（MDR）タンパク質の重要性、ならびにオートファジー調節におけるカゼインキナーゼ1-アルファ（CK1α）の役割を考慮し、我々はMSI-H大腸癌モデルとしてHCT116細胞に対する5-FUとCK1α阻害薬（D4476）の併用効果を検証しました。この目的を達成するため、定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を用いてBeclin1およびMDR遺伝子であるABCG2とABCC3の遺伝子発現を解析しました。また、オートファジーフラックス（LC3、p62）の測定にはイムノブロッティングを用い、アポトーシスの検出にはフローサイトメトリーを用いました。我々の知見では、5-FUとD4476の併用治療がオートファジーフラックスを阻害することが示されました。さらに、5-FUとD4476の併用療法はG2期、S期、およびG1期の停止を誘導し、細胞増殖関連遺伝子とMDR関連遺伝子の両方のmRNA（ABCG2、cyclin D1、c-myc）を減少させました。したがって、我々のデータはCK1αの標的化がHCT116細胞の5-FUに対する感受性を高める可能性があることを示しています。我々の知る限り、これはCK1α阻害薬によるCRC細胞の5-FU化学療法に対する感受性増強に関する最初の報告です。