ペプチジル-プロリルイソメラーゼNIMA相互作用1（Pin1）を標的とした高効力な細胞活性共有結合阻害剤の計算と構造に基づく開発

ユニークなプロリンイソメラーゼ、ペプチジル-プロリルイソメラーゼNIMA相互作用1（Pin1）は、数多くの癌駆動経路を同時に活性化することが報告されており、異常なPin1活性化は多くのヒト癌に存在します。本研究では、社内ライブラリーのスクリーニングを通じて、Cys113でPin1を共有結合的に修飾する新しいヒット化合物ZL-Pin01を特定しました。その半最大阻害濃度（IC50）は1.33 ± 0.07 μMでした。結晶学的研究は構造誘導最適化のプロセスを推進し、IC50が0.067 ± 0.03 μMの強力な阻害剤ZL-Pin13に至りました。私たちは、Pin1と阻害剤が複合した4つの共結晶構造を取得し、Pin1との誘導体の詳細な結合モードを明らかにしました。興味深いことに、共結晶化によって得られたZL-Pin13とPin1の共結晶は、阻害剤によって誘発されたGln129の立体変化を示しました。さらに、ZL-Pin13はMDA-MB-231細胞において増殖を効果的に阻害し、Pin1基質をダウンレギュレートしました。総じて、私たちはPin1の強力な共有結合阻害剤ZL-Pin13を開発し、これはPin1の機能的役割を研究するための効果的なプローブとなる可能性があります。