흉선 선택은 적응 면역을 개발하기 위해 T세포 수용체(TCR)를 사용하여 자기(self)와 비자기(non-self)를 효율적으로 구별할 수 있는 T세포 풀을 형성하는 데 중요하다. 본 연구에서는 TCR의 다양한 물리화학적 및 서열 특성이 선택을 성공적으로 통과할 확률에 어떻게 영향을 미치는지 분석하였다. 전 세계적으로 CDR3 루프 길이, 소수성, 잔기 크기에 따라 선택 확률의 차이를 확인하였고, 이는 변동 유전자와 TCR 체인 문맥에 따라 달라졌다. 우리는 또한 알파 및 베타 체인 모두에서 N-글리코실화 부위와 기타 짧은 서열 모티프가 상당히 감소하는 것을 관찰하였다. 지역 차원에서는 통계적 기법과 기계 학습 방법을 V(D)J 재배치 과정의 확률적 모델과 결합하여 CDR3 영역에서 선택 과정 중에 풍부해지거나 고갈되는 패턴을 추론하였다. 폴리-글리신이 포함된 패턴의 풍부함이 선택된 TCR에서 CDR3 유연성을 개선할 수 있지만, 부정 선택에 의해 유도된 TCR 레퍼토리의 “구멍”은 (N)-다양성 (D)-N-영역 (NDN) 영역의 아르기닌과 관련될 수 있다. 해당 패턴은 온라인에서 이용 가능한 데이터베이스에 저장되었다. 우리는 TCR 서열 구성물이 흉선 선택 동안 계통(commitment) 결정에 어떻게 영향을 미치는지를 입증하였다. 구조적 모델링은 “평평한(flat)” 및 “부풀어 올라(bulged)” CDR3 루프를 가진 TCR이 각각 CD4+ 및 CD8+ 계통에 T세포를 더 잘 결합하는 경향이 있음을 보여준다. 마지막으로, 특정 개별 MHC 하플로타입이 선택 과정에 미치는 영향을 강조하며, 이러한 “구멍”이 기증자 특이적일 수 있음을 제안하였다. 우리의 결과는 기증자 레퍼토리에 잠재적으로 자기 반응성을 가진 TCR을 식별하는 데 적용될 수 있으며, 면역 요법을 위한 TCR 선택에 도움을 줄 수 있다.
Luppov 외(금요일)는 이 질문을 연구하였다.