초록 A119: 췌관선암에서 치료 화물 전달을 위한 종양 표적 나노입자 설계

초록 췌관선암(PDAC)은 5년 생존율이 극히 낮은 치명적인 질환입니다. PDAC의 특징 중 하나는 90% 이상의 환자에서 관찰되는 KRAS 유전자의 종양유전자 변이입니다. KRAS 종양유전자는 질병의 시작과 진행에 중요한 역할을 하며, 그 신호 네트워크는 치료적 개입의 주요 표적입니다. 이전 연구에서 MEK1/2 및 CDK4/6 억제제 병용이 노화 연관 분비 표현형(SASP) 유도를 통해 혈관 재형성을 촉진하고 약물 전달과 T 세포 면역 감시를 강화함을 보여주었습니다. MEK1/2 및 CDK4/6 병용 억제는 전임상 모델에서 종양 성장을 감소시켰지만 장기적 종양 반응을 충분히 유도하지 못했으며, MEK 억제제와 관련된 독성은 임상 발전을 제한했습니다. 본 연구에서는 MEK1/2 및 CDK4/6 억제제를 동시 탑재한 새로운 지질 나노입자(NP)를 설계하여 항종양 효능을 향상시켰습니다. 이온화 가능한 지질의 도입으로 NP가 안정적으로 캡슐화되고 pH 의존적으로 용해되어 내포체 파열과 세포질로의 화물 방출을 가능하게 했습니다. 시험관 내에서 NP는 RAS 신호 경로의 하위 효소를 억제하여 SASP 인자 발현을 증가시켰습니다. 교차 이식된 KPC PDAC 모델에서 NP는 종양으로의 이동 능력을 보였으며, 자유 약물 투여에 비해 망막모세포종 단백질(p-RB) 인산화 및 증식 마커 Ki67의 감소가 더 크게 나타났습니다. 세포 특이적 전달을 위해 NP는 정상 인접 췌장 조직에서는 발현되지 않고 PDAC 세포의 최대 85%에서 과발현되는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대한 높은 친화성을 가진 선형 펩타이드와 접합되었습니다. 표적 NP는 비표적 NP에 비해 NP 흡수를 증가시켜 시험관 내 SASP 인자 발현을 높였습니다. 유사하게, 표적 NP의 전신 투여는 비표적 NP 또는 자유 약물에 비해 종양 성장 억제에서 유의하게 더 효과적이었으며, 이는 p-RB 및 Ki67 억제로 뒷받침되었습니다. 또한 표적 NP 치료는 선천성 자연 살해(NK) 세포 및 수지상 세포(DC) 침윤과 활성화를 증가시켰으며, 이는 이전에 MEK 및 CDK4/6 억제제로는 관찰되지 않았습니다. 특히, 표적 NP는 전신 투여 후 일반적으로 이러한 억제제에 의해 발생하는 림프구 감소증, 호중구 증가증, 대장 내 RAS 신호에 대한 비표적 영향을 최소화했습니다. 따라서 PDAC 세포 표적 NP는 임상 적용을 제한해온 독성을 최소화하면서 RAS 경로 억제제의 향상된 항종양 효능을 가능하게 합니다. 다재다능한 특성으로 인해 이 NP는 현재 PDAC 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 평가 중인 RAS(ON) 억제제를 포함한 다른 억제제를 캡슐화하도록 설계될 수 있습니다. 더 나아가, 이 NP는 선천면역요법과 합리적으로 결합하여 보다 강력하고 지속적인 항종양 효과를 달성할 것으로 기대됩니다. 인용 형식: Haruka Mori, Kelly D. DeMarco, Hadiya K. Giwa, Ronnie W. Dinnell, Griffin I. Kane, Chaitanya N. Parikh, Miranda B. Diaz-Infante, Marcus Ruscetti, Prabhani U. Atukorale. Designing tumor-targeting nanoparticles for the delivery of therapeutic payloads in pancreatic ductal adenocarcinoma abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research—Emerging Science Driving Transformative Solutions; Boston, MA; 2025 Sep 28-Oct 1; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85 (18Suppl₃): Abstract nr A119.