H3K27 변형을 가진 확산 중선 교모세포종 치료를 위한 paxalisib과 함께한 ONC201의 데이터

개요: 확산 중선 교모세포종(DMG), 특히 확산 내재성 뇌교 교모세포종(DIPG)은 소아암 중 가장 치명적인 형태이다. 완화 방사선 치료가 유일하게 확립된 치료법이며, 환자의 중간 생존 기간은 9-11개월이다. ONC201은 DRD2 길항제이자 ClpP 작용제로, DMG에서 전임상 및 emerging 임상 효능을 보여주었다. 그러나 DIPG의 ONC201 치료 반응 메커니즘을 규명하고 반복적인 유전자 특징이 반응에 미치는 영향을 결정하기 위해 추가 연구가 필요하다. 시스템 생물학적 접근을 사용하여, 우리는 ONC201이 미토콘드리아 프로테아제 ClpP의 강력한 작용을 유도하여 전자 수송 체인 및 삼중산 회로 단백질의 단백질 분해를 촉진함을 보여주었다. PIK3CA 변이를 가진 DIPG는 ONC201에 대한 감수성이 증가한 반면, TP53 변이를 가진 경우는 저항성이 더 있었다. 대사 적응과 ONC201에 대한 감수성 감소는 redox-활성화된 PI3K/Akt 신호에 의해 촉진되었으며, 이는 뇌 침투력이 있는 PI3K/Akt 억제제인 paxalisib을 사용하여 상쇄될 수 있다. 이러한 발견은 ONC201과 paxalisib의 강력한 anti-DIPG/DMG 약력학 및 약물 동태학적 속성과 결합되어 진행 중인 DIPG/DMG 2단계 조합 임상 시험 NCT05009992의 근거를 제공하였다.