AMPK와 ATF4-통합 스트레스 반응 간의 교차대화 발견

암 세포에서 세포 대사의 재프로그래밍은 통제되지 않은 성장 능력과 직접적으로 연관되어 있습니다. 따라서 미토콘드리아 기능 표적화가 암 치료 전략으로 탐구되었습니다. 그러나 미토콘드리아 억제는 필연적으로 통합 스트레스 반응 (ISR)을 포함한 세포 스트레스 경로의 활성화를 초래합니다. ISR의 주요 특징 중 하나는 활성화 전사 인자 4 (ATF4)의 증가된 활성으로, 이는 세포 항상성을 회복하기 위해 다양한 유전자 표적을 상향 조절합니다. 미토콘드리아의 억제는 생체 에너지 및 생합성 능력을 손상시킬 수 있으며, 이는 또한 대사 항상성을 조율하는 세포 에너지 센서인 AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화할 수 있습니다. ISR과 AMPK는 모두 암 세포의 대사를 중요하게 조절하지만, 이러한 메커니즘 간의 연관성은 여전히 불분명합니다. 이 격차를 해결하기 위해, 우리는 AMPK 활성이 결핍된 MEF 세포 시스템에서 다양한 에너지 스트레스 조건의 영향을 테스트했습니다. 대사 네트워크를 포괄적으로 손상시키기 위해, 우리는 미토콘드리아 크리스타의 조직적 완전성을 유지하는 단백질 OPA1의 침묵 처리와 결합된 영양 결핍 치료를 사용하였습니다. 우리의 결과는 AMPK가 미토콘드리아 파괴 시 ISR을 억제하는 데 관여할 수 있음을 시사합니다. 추가 탐색을 위해, 우리는 야생형 또는 AMPK 결핍 MEF에서 다양한 미토콘드리아 표적 약물을 테스트하는 대체 접근 방식을 취했습니다. ISR 및 관련 적응 유전자 응답에서 AMPK의 역할에 대한 통찰을 얻기 위해, 우리는 결과적인 전사체를 분석했습니다. 이러한 결과는 AMPK와 ATF4-ISR 간의 규제 연결고리를 추가적으로 밝혀내어, AMPK 손실이 세포를 에너지 스트레스에 과민하게 만든다는 것을 보여줍니다. AMPK와 ATF4-ISR 간의 교차대화를 밝혀내는 우리의 연구는 암 세포에서 표적화와 관련된 대사 취약성을 제안할 수 있는 새로운 상호작용을 드러낼 잠재력이 있습니다.