근위축성 측삭경화증의 TDP-43 유전자 변형 생쥐 모델에서의 호흡기 병리학

근위축성 측삭경화증(ALS)은 진단 후 2-5년 이내에 사망에 이르는 치명적인 신경퇴행성 질환입니다. 호흡 부전은 ALS에서 가장 흔한 사망 원인입니다. TARDBP 유전자에 의해 암호화된 전사 반응 DNA 결합 단백질 43(TDP-43)의 변이는 가족성 및 산발성 ALS 환자의 뉴런에서 비정상적인 세포 집합체와 관련이 있습니다. 이러한 비정상적인 집합체가 호흡에 미치는 역할은 불분명합니다. 호흡 부전이 ALS에서 주요 사망 원인이므로, 우리는 A315T 돌연변이를 포함한 인간 TDP-43을 발현하는 Prp-hTDP-43 A315T 생쥐 모델에서 TDP-43 변이가 호흡 운동 단위에 미치는 역할을 결정하려고 했습니다. 우리는 전신 폐용적계를 사용하여 호흡을 평가하고, 혀하 신경과 횡격막 호흡 운동 단위의 신경병리를 조사했습니다. 사후 연구에는 혀하 신경 및 추정 횡격막 운동 뉴런, 호흡 조절 센터의 활성화된 미세아교세포와 신경교세포, TDP43 A315T 생쥐의 혀하 신경과 횡격막 신경의 정량화가 포함되었습니다. 남성 TDP43 A315T 생쥐는 대조군 생쥐에 비해 질병이 빠르게 진행되고 조기 사망(15주 미만)을 나타내며, 20-35주 사이에 사망하는 여성 TDP43 A315T 생쥐와 비교됩니다. TDP43 A315T 생쥐는 기본선과 호흡 도전 중에 점진적이고 심각한 호흡 결핍을 보입니다. 조직학적으로 TDP43 A315T 생쥐의 혀하 신경 및 추정 횡격막 운동 뉴런은 감소하고 미세아교세포와 신경교세포 활성화가 증가하여 뚜렷한 신경퇴행과 신경염증을 나타냅니다. 또한, TDP43 A315T 생쥐의 혀하 신경 및 횡격막 신경에는 축삭병 및 탈수초화가 발생합니다. 따라서 TDP-43 A315T 생쥐는 중요한 호흡기 병리학 및 신경병리학을 가지고 있어, ALS의 호흡 연구를 위한 유용한 번역 가능 모델이 됩니다.