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초록 글루타민 구역(폴리-Q)의 확장은 헌팅틴(HTT) 단백질에서 신경퇴행성 질환인 헌팅턴병(HD)을 초래합니다. 새로운 증거는 돌연변이 HTT(mHTT)가 뇌 발달을 방해한다는 것을 시사합니다. 인간 mHTT의 신경 발달적 영향을 이해하기 위해서, 우리는 남성 유도 다능성 줄기세포를 공학적으로 수정하여 이형접합 또는 단일접합 돌연변이 70Q 확장을 도입하거나 HTT의 폴리-Q 구역을 제거했습니다. 70Q 돌연변이의 도입은 신경 전구체 조직의 손실과 함께 뇌 오르가노이드의 비정상적인 발달을 초래했습니다. mHTT의 초기 신경발달적 특징은 미토콘드리아 통합 스트레스 반응에 관여하는 전사인자인 단백질 코일-코일-헬릭스-코일-코일-헬릭스 도메인 containing 2 (CHCHD2)의 조절 이상을 강조했습니다. CHCHD2 억제는 비정상적인 미토콘드리아 형태역학과 관련이 있었으며, 이는 CHCHD2의 과발현에 의해 되돌려졌습니다. HTT에서 폴리-Q 구역을 제거하니 CHCHD2 수준이 정상화되고 주요 미토콘드리아 결함이 수정되었습니다. 따라서 mHTT에 의한 인간 신경발달의 붕괴는 CHCHD2의 조절 이상에 의해 매개되는 비정상적인 신경대사 프로그래밍과 평행합니다. 이는 HD의 초기 중재 목표로 작용할 수 있습니다.
Lisowski et al. (Thu,)는 이 질문을 연구했습니다.