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요약: 세린 프로테아제 억제제(세르핀)는 인간에서 발현되는 가장 큰 프로테아제 억제제 가족을 구성하지만, 감염에서의 역할은 대부분 미지수입니다. 감염된 대식세포에서 마이코박테리아의 ESX-1 VII형 분비 시스템은 호스트 세포막을 투과시키고, 호스트 DNA가 세포질로 유출되어 주기적 GMP-AMP 합성효소(cGAS)와 인터페론 유전자 자극물(STING)의 감시 경로를 통해 I형 인터페론(IFN) 생성을 유도하며, 생체 내 감염을 촉진합니다. 마이코박테리움 마리넘 감염 모델을 사용하여, 우리는 ESX-1 매개 I형 IFN 신호 전달이 대식세포에서 두 개의 세포질 세르핀인 serpina3f와 serpina3g의 발현을 선택적으로 유도함을 보여줍니다. ESX-1의 막 용해활성은 카테psin B가 세포질로 유출되게 하여 세포 사멸을 촉진하였으며, 이는 I형 IFN의 유도가 리소좀 파괴와 독성의 대가를 치른다는 것을 시사합니다. 그러나 세포질 세르핀의 생산은 이 구획에서 카테psin B의 프로테아제 활성을 억제하여 세포 사멸을 제한하였으며, 이는 감염된 생쥐에서 세균 성장이 증가하는 것과 관련이 있었습니다. 이러한 결과는 세포질 세르핀이 I형 IFN 의존적 세포 보호 피드백 루프에서 작용하여 ESX-1 매개 호스트 막 파열의 불가피한 독성 효과에 대응한다는 것을 제안합니다. 중요성: ESX-1 VII형 분비 시스템은 병원성 마이코박테리아의 주요 병원성 결정요소입니다. 호스트 세포막을 투과시키는 능력은 식세포 탈출 및 I형 인터페론(IFN) 반응 유도와 같은 여러 ESX-1 의존적 병원성 특성에 중요합니다. 우리는 이것이 리소좀 유출과 이후의 호스트 세포 사멸을 초래한다는 것을 발견하였습니다. 그러나 우리의 결과는 ESX-1 매개 I형 IFN 신호 전달이 serpina3f와 serpina3g를 선택적으로 상향 조절하며, 이 세포질 세르핀들이 세포질로 유출된 카테psin B에 의해 유도된 세포 사멸을 제한하고, 이는 생체 내 세균 성장 증가와 관련이 있음을 제안합니다. 호스트 막을 파열시키는 능력은 세균 병원체들 사이에서 널리 퍼져 있으며, 인간 감염의 맥락에서 세포질 세르핀과 이 I형 IFN 의존적 세포 보호 피드백 루프의 역할을 평가하는 것이 흥미로울 것입니다.
Nobs et al. (Thu,)은 이 문제를 연구했습니다.