알츠하이머병에서의 선천 혈관 transcriptional 교란은 혈액-뇌 장벽 기능 장애의 분자 메커니즘을 밝힌다

초록 알츠하이머병에서 혈액-뇌 장벽 기능 장애의 기저에 있는 분자 변화를 밝혀내기 위해, 우리는 24개의 알츠하이머병 및 대조군 뇌에 대해 단일 핵 RNA 시퀀싱을 수행하였고, 혈액-뇌 장벽의 주요 세포 유형인 혈관 및 성상세포 집단에 집중하였다. 혈관 transcriptional 변화의 대부분은 주위세포에서 발생하였다. 성상세포 리간드와 상호작용할 것으로 예측된 혈관 분자 표적 중, 알츠하이머병 주위세포에서 발현이 증가한 SMAD3는 VEGFA를 포함하여 가장 많은 리간드를 가지며, 이 리간드는 알츠하이머병 성상세포에서 발현이 감소하였다. 우리는 4,730개의 주위세포 및 150,664개의 성상세포 핵으로 구성된 외부 데이터셋을 통해 이러한 결과를 검증하였다. 혈액 SMAD3 수준은 알츠하이머병 관련 신경영상 결과와 연관이 있다. 우리는 인간 iPSC 및 제브라피쉬 모델에서 SMAD3와 VEGFA 간의 역관계를 규명하였다. 여기서 우리는 알츠하이머병의 혈관-신경 단위에서 방대한 전사체 변화를 발견하고, 교란된 주위세포 SMAD3 - 성상세포 VEGFA 상호작용의 우선 순위를 정하고, 이를 교차 종 모델에서 검증하여 알츠하이머병에서 혈액-뇌 장벽 불완전의 분자 메커니즘을 제공한다.