SMARCB1 결핍 암에서 KREMEN2의 비억제에 대한 CBP/p300의 패럴로그 쌍 의존성 표적화

초록 SMARCB1은 SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체의 하위 단위로, 근육 이형종 및 상피형 육종의 원인 유전자입니다. 여기서 우리는 "패럴로그 쌍의 동시 억제" 개념을 기반으로 한 이중 siRNA 스크리닝 방법을 사용하여 SMARCB1 결핍 암에서 CBP와 p300의 패럴로그 쌍을 합성 치명적 표적으로 확인했습니다. CBP/p300 이중 억제제로 치료하면 SMARCB1 결핍 세포에서 유래한 세포주와 종양 이식편의 성장이 억제되지만 SMARCB1 능력 세포에서는 억제되지 않습니다. SMARCB1을 포함하는 SWI/SNF 복합체는 KREMEN2 유전자 좌표의 프로모터 영역에서 H3K27me3 및 그 메틸트랜스퍼라제 EZH2와 위치화되어 KREMEN2의 전사적 하향 조절을 초래합니다. 반대로, SMARCB1 결핍은 KREMEN2 유전자 좌표에서 H3K27ac의 위치화와 그 아세틸트랜스퍼라제인 CBP와 p300의 모집으로 이어지며, 이는 SMARCA1 크로마틴 리모델링 복합체와 협력하여 KREMEN2의 전사적 상향 조절을 초래합니다. CBP/p300의 동시 억제는 KREMEN2의 전사적 하향 조절을 초래하고, 이는 KREMEN2와 상호작용 실패로 인해 KREMEN1의 단량체화에 의한 프로그램 세포사멸 유도를 초래하며, 이로 인해 항세포사멸 신호 경로가 억제됩니다. 종합적으로, 우리의 발견은 CBP/p300의 동시 억제제가 SMARCB1 결핍 암에 대한 유망한 치료제가 될 수 있음을 나타냅니다.