이브루티닙은 PI3K-AKT-mTOR 신호 전달 경로 억제를 통해 결합 단백질의 자가포식 분해를 통해 심방 부정맥에 기여한다.

배경: 이브루티닙은 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자에서 심방세동(AF) 위험을 증가시킬 수 있다. 그러나 이브루티닙에 의해 유발된 AF의 기저 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 방법: 우리는 새로운 심방세동(AF)이 발생한 이브루티닙 치료를 받은 CLL 환자의 비율을 조사했다. 광학 맵핑을 통해 HL-1 세포에서 이브루티닙의 부정맥 유발 효과를 revealed. 형광 염색 및 웨스턴 블롯을 사용하여 이브루티닙 치료 그룹과 대조군에서 결합 단백질 43 및 40의 발현을 비교했다. 자가포식 표현형을 식별하기 위해 웨스턴 블롯을 사용하여 자가포식 관련 단백질을 검출하고, 투과 전자현미경을 사용하여 자가포식체의 이미지를 촬영했으며, mCherry-GFP-LC3 바이러스를 전형적으로 변형하여 자가포식체와 라이소좀에 표시했다. 자가포식 억제제로 하이드록시클로로퀸을 투여하여 이브루티닙에 의해 유도된 Cx43 및 Cx40 분해를 구제했다. 결과: 이브루티닙 투여 후 약 2.67%의 환자가 심방 부정맥을 개발했다. 이브루티닙으로 치료된 HL-1 세포는 대조군보다 전도 속도가 감소하고 재진입 유사 부정맥 발생률이 증가했다. 이브루티닙으로 치료된 HL-1 세포에서는 Cx43 및 Cx40 발현이 감소하고 자가포식 마커는 증가했다. 자가포식을 억제함으로써 Cx43 및 Cx40이 증가했다. 결론: PI3K-AKT-mTOR 신호 전달 경로에 대한 이브루티닙의 오프 타겟 효과가 자가포식을 촉진하여 결합 단백질 분해 및 심방 부정맥을 유발했다. 임상 시험 등록: ChiCTR2100046062, https://clin.larvol.com/trial-detail/ChiCTR2100046062.