초록 PO2-05-09: 내분비 저항성의 한계를 넘어서: 유방암에서 에스트로겐 수용체(ESR1) 활성화 돌연변이가 JNK/c-Jun MDR1 경로를 통해 화학요법 저항성을 매개함

초록 목적: 에스트로겐 수용체-α(ESR1)를 발현하는 전이성 유방암(MBC) 환자는 모두 결국 내분비 치료에 대한 저항성을 발달시킵니다. 이 중 최대 40% 환자에서 이 저항성은 ESR1의 리간드 결합 도메인(LBD) 활성화 돌연변이에 의해 발생합니다. 축적된 임상 근거는 이 환자들이 내분비 치료에 대한 저항성으로 예상되는 것 이상의 불량한 결과를 보임을 시사합니다. 저희는 ESR1 돌연변이가 화학요법 저항성도 부여할 수 있다고 가설을 세웠습니다. 실험 설계: Y537S 및 D538G ESR1 돌연변이(mut-ER)를 보유한 MCF-7 세포를 사용하여 생존 및 세포사멸 분석을 통해 in vitro에서 화학요법 반응을 연구했고, in vivo에서는 종양 성장도 관찰했습니다. JNK/c-Jun/MDR1 경로는 qRT-PCR, 웨스턴 블롯, 유전자 리포터 및 ChIP 분석으로 연구했습니다. 임상 샘플에서 MDR1 발현은 면역조직화학법(IHC)으로 분석했습니다. 결과: ESR1 돌연변이 세포는 높은 생존율, 감소된 세포사멸, 그리고 in vivo에서 파클리탁셀 저항성을 보여 상대적인 화학요법 저항성을 나타냈습니다. 기전을 규명하기 위해 MDR1 발현을 조사하였으며 mut-ER 세포와 임상 BC 샘플에서 증가된 수준을 관찰했습니다. MDR1은 JNK/cJun 경로에 의해 조절되며, mut-ER 세포에서 JNK/cJun 발현 및 활성이 높았고 MDR1 프로모터 내 c-Jun 점유도 증가했습니다. 특히 JNK 억제는 MDR1 발현을 감소시켰고, D538G 세포에서 그 효과가 두드러졌으며, 화학요법에 대한 생존률을 낮추었습니다. 결론: 이 데이터는 ESR1 돌연변이가 JNK/MDR1 축 활성화를 통해 유방암에서 화학요법 저항성을 유발함을 시사합니다. 이 경로를 표적으로 하는 치료는 화학요법 감수성을 회복시켜 ESR1 돌연변이 보유 MBC 환자에 대한 새로운 치료 전략이 될 수 있습니다. 인용 형식: Marwa Taya, Keren Merenbakh-Lamin, Asia Zubkov, Zohar Honig, Ori Mayer, Noam Shomron, Wolf Ido, Tami Rubinek. Beyond endocrine resistance: estrogen receptor (ESR1) activating mutations mediate chemotherapy resistance through the JNK/c-Jun MDR1 pathway in breast cancer abstract. In: Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2023 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr PO2-05-09.