삼중음성 유방암 세포주에서 보강된 PARP/PI3K 이중 억제에 대한 화학 저항성은 적응형 줄기세포 유사성의 확산과 관련이 있다.

초록 암 줄기세포(CSCs)는 악성 종양을 유도하는 특수한 종양 형성 능력을 나타내는 것으로 생각된다. CSCs는 세포 사멸 회피, 형질적 유연성 및 비정상 성장 경로 신호 전달 등 암의 강화된 특징으로 구별된다. 표준 치료 화학요법은 빠르게 순환하는 세포를 표적으로 하여 이 저항성 하위 집단을 제거하는 데 정기적으로 실패하여 질병 재발 및 전이를 초래한다. 삼중음성 유방암(TNBC)은 매우 공격적인 유방암 아형으로, 화학요법에 의해 제대로 제거되지 않고 예후가 좋지 않은 종양 전파형 CD44+/CD24−/low CSCs가 풍부하다. CD44는 유방암에서 지속적인 PI3K 신호 전달을 조절하며, 이는 CSC 유지에 필수적이다. PI3K 억제는 DNA 손상을 유발하고 BRCA1 발현을 하향 조절하여 PARP 억제제의 합성 치사성을 증가시킬 수 있다. 여기서는 변이 프로파일 및 CSC 비율이 다른 TNBC 세포주 패널에 대해 pan-PI3K 억제제(Buparlisib)와 PARP1 억제제(Olaparib)를 결합하여 이러한 경로를 표적으로 하는 이중 화학요법 접근법을 조사했다. 우리는 이 이중 억제 전략에 대한 차등 감수성과 TNBC 8개 세포주에서 다양한 세포 스트레스 및 저항성 반응을 관찰했다. 이중 화학요법 효과는 S-기 능력 세포의 감소, 세포 사멸 세포의 증가 및 절단된 PARP의 발현 증가와 관련이 있으며 이는 촉발된 복제 스트레스 반응을 나타낸다. 우리는 일부 TNBC 세포주에서 PARP/PI3K 억제 효능이 반복 투여에 의해 강화됨을 관찰하고 이중 화학요법 효과를 더욱 강화하는 중요한 치료 일정을 식별했다. 이중 억제는 CD44+/CD24−/low 또는 ALDH1+ 세포로 표시되는 CSC 상대 풍부성의 작지만 유의미한 증가를 유도하고 여러 TNBC 세포주에서 스트레스 및 생존 신호를 증가시켜, 이 하위 집단이 TNBC 화학 저항성에 기여함을 시사한다. 이러한 결과는 CSC 표현형에 대한 PARP 및 PI3K 억제의 부가적 효과가 TNBC 세포에서 시간적 단계의 투여에 의해 강화될 수 있음을 제안한다.