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대부분의 비유전성 파킨슨병(PD) 사례의 원인은 알려져 있지 않습니다. 환경적 노출이 이 질병의 가능한 원인으로 제안되었습니다. 세포 모델과 동물 연구에서 특정 화학물질이 도파민 신경세포를 파괴할 수 있습니다. 그러나 이러한 화학물질이 신경세포 사멸을 유발하는 메커니즘은 이해되지 않았습니다. 이러한 물질 중 여러 개는 전자 전자 전달 사슬의 미토콘드리아 복합체 I을 억제하는 미토콘드리아 독소입니다. 유전성 PD 유전자도 미토콘드리아에서 중요한 기능을 가진 단백질을 암호화합니다. 호흡 사슬의 미토콘드리아 기능 장애와 이러한 세포 내의 레독스 활성 도파민 분자의 존재는 도파민 신경세포에서 활성 산소종(ROS)의 축적을 초래할 것입니다. 여기에서 나는 ROS가 신경세포에 특정성을 가지고 세포 사멸을 초래할 수 있는 메커니즘을 제안합니다. 드물게 고려되는 가설 중 하나는 결함 있는 미토콘드리아에서 생성된 ROS가 핵 DNA에서 산화 DNA 손상의 형성을 초래할 것이라는 것입니다. 신경세포 특이적 기능을 가진 단백질을 암호화하는 많은 유전자는 비상당히 길며, 크기가 수백 킬로베이스에서 1메가베이스 이상에 이릅니다. 이러한 긴 유전자에는 손상된 DNA 염기가 대량 포함될 것으로 예측할 수 있으며, 예를 들어 ROS에 의해 생성되는 주요 DNA 손상 형태인 8-옥소구아닌(8-oxoG)으로 나타날 수 있습니다. 이러한 DNA 병변은 RNA 중합효소 II의 진행을 늦추거나 정체시킬 것이며, 이를 전사 스트레스라고 합니다. 또한 ROS에 의한 DNA 손상은 신경세포와 같은 분열 후 세포에서도 돌연변이를 일으킬 수 있습니다. 나는 긴 신경세포 특이적 유전자의 전사 손상 및 돌연변이가 신경세포의 완전성을 상실하게 하여, 결국 이러한 세포들이 인간의 생애 동안 사망하게 된다고 제안합니다.
Gerd P. Pfeifer (수요일)이 이 질문을 연구했습니다.