초록 4737: BET 억제제 JQ1과 젬시타빈의 조합이 젬시타빈 저항성 환자 유래 이종 이식 모델의 췌장암에서 병변을 유도한다.

초록 약물 저항성 종양을 위한 표적 치료법 개발 노력은 상대적으로 성공적이지 못했다. 진행성 췌장암 환자의 5년 생존율은 ~3%이다. 젬시타빈은 일반적으로 국소 진행성 또는 전이성 췌장관 선암(PDAC) 치료의 표준으로 nab-paclitaxel과 혼합된다. 그러나 지금까지 평가된 화학요법 요법 중 어느 것도 치유 효과를 보이지 않았다. 우리는 젬시타빈에 대한 저항성이 생체 내에서 획득된 최초의 PDAC 환자 유래 이종 이식(PDX) 모델을 개발했다. 우리는 RNA-seq 및 Ingenuity 경로 분석을 사용하여 쌍을 이룬 모체 대 젬시타빈 저항성 PDX 모델의 발현 프로파일을 비교했다. 이 비교는 젬시타빈 저항성에 대한 이전에 보고되지 않은 메커니즘을 제안했으며, 이는 콜레스테롤 생합성 및 지질 대사 경로의 이상과 관련이 있었다. 또한 우리는 주 초종에서 유래한 젬시타빈 저항성 PDAC 모델이 콜레스테롤 생합성에 필수적이고 케톤 생성에서 속도 제한 효소인 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 (HMGCS2)의 높은 수준을 갖는다는 예상치 못한 관찰을 했다. 특히 BET 브로모도메인 억제제 JQ1은 HMGCS2 수준을 감소시켰으며, BET 억제제 + 젬시타빈은 젬시타빈 저항성 PDAC 세포에서 시너지적 세포독성을 나타냈다. 우리는 BET 브로모도메인 억제제 JQ1 + 젬시타빈이 우리가 주 인간 종양 조직에서 직접 개발한 두 개의 생체 내 젬시타빈 저항성 종양 모델의 병변을 유도함을 확인했다. 이러한 메커니즘 기반 연구는 HMGCS2를 억제하는 것이 PDAC 치료를 위한 새로운 접근법임을 시사한다. 우리는 젬시타빈과 HMGCS2 수준을 감소시키는 제제를 결합하는 것이 약물 저항성 PDAC 환자에게 효과적인 치료법이 될 것이라고 제안한다. 인용 형식: Aubrey L. Miller, Samuel C. Fehling, Eric Josh Brown, Eric O. Heard, Tracy L. Gamblin, Rebecca B. Vance, Karina J. Yoon. BET 억제제 JQ1과 젬시타빈의 조합이 젬시타빈 저항성 환자 유래 이종 이식 모델의 췌장암에서 병변을 유도한다. In: 미국 암研究 협회 연례 회의 2024; 제 1부 (정기 초록); 2024년 4월 5-10일; 샌디에이고, CA. 필라델피아(PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): 초록 번호 4737.