초록 3289: APOBEC3A는 비소세포 폐암에서 ERV의 활성화를 통해 종양 진화를 유도한다.

초록 효과적인 항암 표적 치료제에 대한 획득된 약물 저항성은 여전히 해결되지 않은 임상 문제이다. 획득된 약물 저항성의 많은 유발 요인이 확인되었지만, 치료 과정에서 종양 진화를 형성하는 근본적인 분자 기전은 불완전하게 이해되고 있다. 우리는 최근에 임상에서 일반적으로 사용되는 폐암 표적 치료제가 세포질 피리미딘 탈아미노효소인 APOBEC3A (A3A)의 발현을 유도하여 치료 중에 지속적으로 약물 내성이 생긴 암세포에서 지속적인 돌연변이를 초래한다는 것을 입증하였다. 유전자 결실을 통해 치료 유도 A3A 돌연변이를 방지하면 염색체 이상 사건이 감소하고 약물 저항성이 나타나는 속도가 지연되었다. 따라서 A3A 억제는 획득된 저항성을 예방할 수 있는 잠재적인 치료 전략이 될 수 있다. A3A의 조절 기전을 이해하는 것은 A3A 돌연변이를 억제하는 대체 접근법을 제공할 수 있다. 패널 약물 선별을 사용하여 우리는 DNA 메틸전이효소(DNMT) 억제제가 비소세포 폐암 세포에서 A3A를 현저히 유도한다는 것을 발견하였다. RNA-seq 프로파일링에 따르면, 표적 치료 및 DNMT 억제 치료는 약물 내성 지속 세포에서 내인성 레트로바이러스(ERV)를 포함한 다양한 클래스의 비코딩 반복 RNA 요소의 발현을 활성화한다. 외부 핵산을 도입하여 바이러스 요소를 모방함으로써 세포내 바이러스 감지 경로의 활성화가 A3A 발현을 유도하였다. 표적 치료에 의해 전사 인자 NFkB가 급격히 활성화된 반면, TBK1-IRF3 신호전달은 나중의 시간 지점에서 활성화되었다. 이러한 발견은 ERV의 재활성이 A3A 돌연변이 활성과 표적 치료 동안 종양 진화의 기초가 될 수 있음을 시사한다. 인용 형식: 이조사키 히데코, 사흐테마니 라민, 니쿠푸르 나비드, 모네로 수산나, 로렌스 마이클, 하타 아론. APOBEC3A는 비소세포 폐암에서 ERV의 활성화를 통해 종양 진화를 유도한다. 연합 암 연구 회의 2024; 제1부 (정규 초록); 2024년 4월 5-10일; 샌디에이고, CA. 필라델피아(PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6Suppl): 초록 번호 3289.