초록 2269: 삼중음성 유방암에서 PI3K-AKT 경로의 이중 표적 치료

초록 PIK3CA 돌연변이는 삼중음성 유방암(TNBC) 환자의 약 15%에서 발생하며, PI3K-AKT 경로를 비정상적으로 활성화시켜 제어되지 않는 세포 증식을 초래합니다. 알펠리십은 PIK3CA 돌연변이가 있는 호르몬 수용체 양성(HR+), HER2 음성 유방암 환자에게 승인되었으나, 모든 PIK3CA 돌연변이(MUT) HR+ 환자가 알펠리십에 반응하는 것은 아니며 일부는 노출 후 내성을 획득하여 PI3K 활성화의 적응 기전을 시사합니다. TNBC에서는 PI3K-AKT 신호를 활성화하는 돌연변이 유전자 집단이 존재하는 것으로 확인되었습니다. 우리는 PI3K-AKT 경로 활성화의 대체 기전을 표적으로 하는 기존 승인 약물과 알펠리십의 병용 투여가 TNBC 환자군 치료에 사용될 수 있다고 가정합니다. MSK(N=168), METABRIC(N=209), TCGA(N=171) 데이터 세트에서 TNBC 환자의 유전 데이터를 cBioPortal을 이용해 자주 발생하는 돌연변이를 분석했습니다. 돌연변이 상태에 따른 차등 발현 분석은 CCLE 세포주(N=705) 마이크로어레이와 TCGA 유방암 환자(N=981)의 RNA-시퀀싱 데이터를 R을 이용해 수행했습니다. 조절 이상 유전자는 DAVID Ontology를 통해 기능 분석했고, TNBC에서 생존율 저하와 연관된 유전자는 KM-Plotter로 확인했습니다. STRING 데이터베이스를 사용하여 단백질 상호작용을 조사했습니다. 6개의 TNBC 세포주 패널에서 단독 및 병용으로 테스트한 표적 약물의 증식 억제 효과는 산성 인산분해효소 분석으로 평가했습니다. 단독 및 병용 약물 처리 후 24시간 세포 용해물에 대해 역상 단백질 배열 분석을 수행했습니다. TP53은 TNBC에서 가장 빈번한 돌연변이 유전자이며 돌연변이는 상당한 유전적 조절 이상과 연관됐습니다. TP53 돌연변이 TNBC에서 상향 조절된 유전자 종합 분석을 통해 TNBC 생존율 저하, TP53 및 PIK3CA와 단백질 상호작용, 표적 약물 가용성을 기준으로 5개의 치료 잠재 표적 - MET, S100A9, LCN2, CA9, TACSTD2, KLK5 - 을 도출했습니다. MET은 PI3K-AKT 신호와 강한 상관관계로 인해 시험관 내 분석 대상으로 선정되었습니다. TP53 돌연변이 존재는 알펠리십 처리한 TNBC 세포주에서 증식 억제 효과 감소와 연관됐습니다. 알펠리십과 MET 억제제 크리조티닙 병용 치료는 TP53-MUT/PIK3CA-MUT 세포주에서 TP53 또는 PIK3CA 단독 돌연변이 모델보다 더 큰 증식 억제 효과를 보였습니다. TP53 돌연변이는 TNBC에서 유전적 조절 이상과 관련 있으며 알펠리십 내성을 유발할 수 있습니다. TP53-MUT/PIK3CA-MUT 환자군에서 상향 조절된 단백질을 표적으로 하는 것은 PI3K-AKT 경로 이중 억제를 통해 알펠리십 민감도를 향상시킬 수 있습니다. 단백질 분석을 통해 알펠리십과 크리조티닙 간 시너지 메커니즘을 규명하고, 병용 치료의 치료적 잠재력을 실험적으로 검증할 예정입니다. 인용 형식: Grace Colley, Alexander Eustace, Dalal AlSultan. 삼중음성 유방암에서 PI3K-AKT 경로 이중 표적 치료 초록. 2024년 미국암연구협회 연례 학술대회; 파트 1 (일반 초록); 2024년 4월 5-10일; 샌디에이고, CA. 필라델피아 (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): 초록 번호 2269.