초록 2104: 줄기세포 단백질 항상성 경로를 표적화하면 급성 골수성 백혈병이 단백질 분해효소 억제제에 민감해진다

초록 단백질 분해효소 억제제는 다발골수종 치료에 매우 효과적이지만 다른 혈액암에서는 효과가 적습니다. 본 연구에서는 급성 골수성 백혈병(AML)이 주로 단백질 분해효소 억제에 내성이 있는 이유와 인간 AML을 이 약물 계열에 민감하게 만들 수 있는지 여부를 조사하고자 했습니다. 단백질 분해효소 억제제의 다발골수종에 대한 효능은 부분적으로 단백질 항상성(단백질 균형)의 교란에 의존합니다. 이것은 잘못 접힌 단백질의 축적에 의해 촉진되어 비정상 단백질 반응(UPR)과 통합 스트레스 반응(ISR)을 활성화합니다. 다발골수종 세포는 매우 분비적인 특성으로 인해 상대적으로 높은 기저의 세포내 응집체 스트레스를 보이며, 따라서 단백질 분해효소 억제에 민감하게 반응합니다. 그러나 우리는 단백질 분해효소 억제가 인간 AML 세포에서 단백질 항상성을 상당히 교란시키지 못한다는 것을 발견했습니다. 최근 우리는 조혈 줄기세포가 단백질 항상성을 조절하기 위해 별도의 경로를 활용한다는 사실을 발견하였고, AML 세포가 단백질 분해효소 억제에 대처하고 단백질 항상성을 유지하기 위해 줄기세포 단백질 항상성 경로를 공동 활용한다고 가설을 세웠습니다. 이를 테스트하기 위해 우리는 먼저 RNA 염기서열 분석을 수행하여 AML 세포가 단백질 분해효소 억제에 반응하여 조혈 줄기세포가 일반적으로 사용하는 두 가지 별개의 단백질 항상성 경로인 자가포식과 열충격 반응을 활성화함을 revealed했습니다. 단백질 분해효소와 자가포식의 동시 억제는 여러 인간 AML 세포주에서 비정상 단백질 내용을 상당히 증가시켰습니다. 이 단백질 항상성의 교란은 단백질 합성을 심각하게 약화시키고 증식을 감소시키며 인간 AML 세포주 및 1차 AML 환자 샘플에서 광범위한 세포 사멸을 유도하는 eIF2α-ATF4-CHOP 신호 축의 활성화로 특징지어진 종말론적 ISR을 유도합니다. AML 세포와는 대조적으로, 건강한 인간 CD34+ 조혈 줄기세포 및 전구 세포는 단백질 분해효소와 자가포식의 동시 억제를 잘 견뎌내어 AML 치료를 위한 조절 가능한 치료 창을 제안합니다. 실제로, 단백질 분해효소와 자가포식의 동시 억제는 생체 내에서도 잘 견디며, 인간 AML 세포주로 이식한 마우스에서 백혈병 부담을 감소시켰습니다. 자가포식 억제와 유사하게, 열충격 인자를 삭제하여 열충격 반응을 무력화하면 인간 AML 세포주가 단백질 분해효소 억제제에 민감해졌습니다. HSF1 결핍 AML 세포에 단백질 분해효소 억제제를 치료하면 비정상 단백질이 크게 증가하고 ISR이 활성화되며, 성장 및 단백질 합성을 감소시키고 심각한 세포 사멸을 초래했습니다. HSF1 삭제와 단백질 분해효소 억제를 동시 수행하면 생체 내 AML 질병 부담이 극적으로 감소하고 중앙 생존 기간이 40일에서 140일로 연장되었습니다. 전반적으로 이 연구는 AML 세포가 성장, 생존 및 치료 저항성을 촉진하기 위해 줄기세포 단백질 항상성 경로를 가로챈다는 것을 밝혀냈습니다. 단백질 항상성 네트워크의 독특한 구성 요소를 표적화하면 AML을 제거하기 위한 새로운 치료 전략이 밝혀지고 있습니다. 인용 형식: Kentson Lam, Yoon Joon Kim, Carlo M. Ong, Fanny J. Zhou, Andrea Z. Liu, Bernadette A. Chua, Jie-Hua Zhou, Edward D. Ball, Robert A. Signer. 줄기세포 단백질 항상성 경로를 표적화하면 급성 골수성 백혈병이 단백질 분해효소 억제제에 민감해진다 초록. 출처: 미국암학회 연례 회의 2024; 제1부(정규 초록); 2024년 4월 5-10일; 샌디에고, CA. 필라델피아(PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): 초록 번호 2104.