시뮬레이션 및 네트워크 모델링을 이용한 파킨 활성화 돌연변수의 인 실리코 조사

PRKN 유전자의 완전한 기능 상실 돌연변이는 조기 발병 파킨슨병(PD)의 주요 원인입니다. PRKN은 손상된 미토콘드리아를 자가포식 제거를 위해 태그하는 고유한 품질 관리 경로에서 유비퀴틴 키네이스 PINK1과 함께 작동하는 E3 유비퀴틴 리가제인 파킨 단백질을 암호화합니다. 이전의 구조 연구에 따르면, 파킨 단백질은 여러 가지 분자 내 자가 억제 상호작용을 통해 일반적으로 비활성 형태로 유지됩니다. 여기에서는 파킨의 탈억제 중 발생하는 형태 변화에 대한 통찰력을 제공하기 위해 분자 동역학 시뮬레이션(MDS)을 수행했습니다. 자가 억제의 특정 측면을 방해하는 것으로 예측되는 네 가지 서로 다른 파킨 활성화 돌연변이를 분석했습니다. 네 가지 변형 모두 야생형 단백질에 비해 더 큰 형태 변화를 보였으며, 영역 인터페이스 간 거리 및 용매 접근 가능한 표면적의 차이가 관찰되었습니다. 이는 파킨이 촉매 활성을 얻는 데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 우리의 발견은 연구된 변형이 파킨의 비활성 구조를 닫힌 상태에서 여는 데 영향을 미친다는 것을 보여주며, 이는 최근의 구조 및 세포 기반 연구에 의해 뒷받침됩니다. 이러한 발견은 과도 활성 변형을 추가로 특성화하는 데 기여할 뿐만 아니라 파킨의 촉매 활성을 전반적으로 이해하는 데 도움이 되었으며, 잠재적 치료 설계를 위한 파킨 구조 내의 대상 후보를 지명했습니다.