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초록 CDK4/6 억제제(CDK4/6i)는 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암 환자의 생존율을 향상시켰습니다. 그러나 CDK4/6i로 치료받은 환자는 결국 약물 저항성을 발달하고 진행하게 됩니다. RB1 기능 상실 변화는 CDK4/6i에 대한 저항성을 부여하지만, 이러한 환자에게 최적의 치료법은 불분명합니다. 전체 유전체 CRISPR 스크리닝을 통해, 우리는 ER+/RB1 결핍 유방암 세포에서 분자적 취약점으로 단백질 아르지닌 메틸트랜스퍼레이스 5(PRMT5)를 확인했습니다. PRMT5를 억제하면 RB와 무관하게 세포 주기의 G1에서 S로의 전환이 차단되어 RB1 결핍 세포에서 성장은 정지하게 됩니다. 단백질체 분석을 통해 융합증(FUS)이 PRMT5의 하위 효소로 밝혀졌습니다. PRMT5를 억제하면 RNA 중합효소 II에서 FUS가 이탈하게 되어, RNA 중합효소 II의 세린 2의 차가운 인산화 증가, 인트론 유지 및 DNA 합성에 관여하는 단백질의 하향 조절을 초래합니다. 게다가 PRMT5 억제제인 펨프라메토스탄과 선택적 ER 분해제인 풀베스트란트를 적용한 치료는 ER+/RB 결핍 세포에서 유래한 및 환자 유래의 이종 이식(Xenograft) 성장 억제를 상승적으로 방해합니다. 이러한 발견들은 ER+/RB 결핍 유방암에서 CDK4/6i에 대한 저항성을 극복하기 위한 잠재적인 치료 전략으로 ER 및 PRMT5의 이중 차단을 강조합니다.
Lin et al. (Wed,)는 이 질문을 연구했습니다.