약물 결합 부위 및 TMC1 조절자로서의 소분자 식별

우리의 청각 및 균형 유지 능력은 기계적 자극을 TMC1/2 단백질로 구성된 기계-전기 변환기(MET) 채널을 통해 전기 신호로 변환하는 내이 감각 털세포의 적절한 기능에 의존합니다. 그러나 MET 채널을 통해 털세포로 들어갈 수 있는 아미노글리코사이드 및 시스플라틴과 같은 독성 약물의 치료적 사용은 종종 심각한 청각 및 평형 기능 장애로 이어집니다. MET 채널을 표적으로 하는 보호 화합물에 대한 광범위한 연구에도 불구하고, 소분자 조절제가 이러한 채널과 상호 작용하는 방식에 대한 우리의 이해는 여전히 제한적이며, 이로 인해 새로운 화합물 발견이 저해되고 있습니다. 여기에서는 3D 약리 모델링, 분자 시뮬레이션 및 실험적 검증을 통합한 구조 기반 스크리닝 접근 방식을 제안합니다. 우리의 파이프라인은 배양된 달팽이 절편에서 염료 섭취를 줄이는 여러 새로운 화합물과 FDA 승인 약물을 성공적으로 식별하여 MET 조절 활동을 나타냅니다. 결합에 대한 분자 도킹 및 자유 에너지 추정을 통해 우리는 채널 구멍, 인지질 및 조절제 상호작용에 관여하는 주요 아미노산 내에서 세 가지 잠재적 약물 결합 부위를 식별할 수 있었습니다. 또한 TMC와 구조적으로 관련된 TMEM16 단백질 군 간의 공유 리간드 결합 특성을 식별하여 그들의 독특한 억제에 대한 새로운 통찰을 제공하고, MET 채널 특이적 조절제의 합리적 설계를 유도할 수 있습니다. 우리의 파이프라인은 다양한 기계 감지 이온 채널에 대한 소분자 조절제를 발견하는 광범위한 응용을 제공합니다.