TNF/IAP 경로 표적화가 T-세포 급성 림프모구 백혈병에서 항-CD3 면역 요법과 시너지를 낸다

T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)은 공격적인 혈액 악성 종양이다. 현재의 치료법은 집중적인 화학요법을 기반으로 하며, 어린이에서 약 85%의 전체 생존율과 성인에서 50% 미만을 제공하여 새로운 치료 옵션을 찾을 필요성을 제기한다. 우리는 이전에 T-ALL에서 T 세포 수용체(TCR)를 항-CD3(αCD3) 단클론 항체(mAbs)로 표적화하면 정상 T 세포 발달의 주요 발달 체크포인트인 흉선 음성 선택과 유사한 분자 프로그램을 강화하고, 백혈병 세포 사멸을 유도하며, 백혈병 진행을 저해하여 궁극적으로 숙주 생존을 향상시킨다고 보고했다. 그러나 αCD3 단독 치료는 재발을 초래했다. αCD3 mAbs에 대한 백혈병 세포의 취약성을 강화할 수 있는 실행 가능한 표적을 찾기 위해, 우리는 T-ALL 사례에서 유래한 환자 유래 이종이식체에서 αCD3 mAbs에 의해 유도된 분자 프로그램을 확인했다. 대규모 전사체 분석을 사용하여, 우리는 항-CD3 처치된 T-ALL에서 종양 괴사 인자 α(TNFα), 림프톡신 α(LTα) 및 "TNFα가 NF-κB 신호 전달 경로를 통해" 작용하는 여러 구성 요소의 두드러진 발현을 발견했다. 생체 내에서 TNFα/LTα의 싱크 역할을 하는 에타너셉트가 αCD3의 항백혈병 특성을 향상시킨다는 것을 보여주며, TNF/TNF 수용체(TNFR) 생존 경로가 TCR 유도 백혈병 세포 사멸에 간섭함을 나타낸다. 그러나 TNF 매개 생존 억제와 세포의 세포 사멸 억제제인 cIAP1/2를 통한 TNFR 매개 세포 사멸로의 전환은 두 번째 미토콘드리아 유래 카스파제 활성화제(SMAC) 유사체인 비리나판트와 시너지 효과를 내어 수용체-상호작용 세린/트레오닌 단백 kinase 1 의존적인 방식으로 백혈병 확장을 저해하고 쥐 생존을 향상시킨다. 따라서 우리의 결과는 T-ALL에서 항-CD3 면역 요법을 개선하기 위해 TNFα/LTα 억제제나 비리나판트/기타 SMAC 유사체의 사용을 지지한다.