초록 1820 PDK 억제제 가상 스크리닝 및 실험 검증

피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)는 해당과정과 TCA 순환의 경계에 위치하며 연료 선택 및 대사 리모델링의 주요 조절기 중 하나입니다. 암, 제2형 당뇨병, 심장병에서 PDC의 조절 감소로 인해 이 효소 복합체는 귀중한 약물 표적이 되었습니다. 포유류에서 PDC 특이적인 키나제는 E1 소단위를 인산화하여 PDC 활성을 억제하고 피루브산 결합 부위를 차단합니다. PDK 억제는 피루브산 탈수소효소 특이적 인산가수분해효소(PDP)에 의해 되돌려집니다. 여기서는 가역 합성 억제제로 PDK를 억제하여 PDC를 더 활성화하는 것을 목표로 합니다. ZINC 화합물 데이터베이스에는 현재 10억 개 이상의 화합물이 포함되어 있으며, 그 중 약 1,050,000개가 약물 유사성, 상업적으로 이용 가능, 그리고 잠재적으로 재고가 있는 것으로 특징 지어졌습니다. 우리는 이 가상 라이브러리를 PDK 이소효소 1-4의 알려진 구조에 리포암이드, ATP 및 pzf3 결합 부위에 도킹하여 준비했습니다. 각 PDK 이소효소의 상위 15K 도킹 화합물에서 우리는 네 개의 이소효소 모두에서 발견된 8개의 화합물만을 찾았습니다. 이러한 화합물은 문헌에서 확인되지 않은 공통 biphenyl 구조를 가지고 있습니다. 우리는 이 중 여섯 개를 합성하고 플레이트 리더 기반 흡광도 분석을 사용하여 테스트했습니다. 이 중 두 개의 화합물이 대략 30 μM의 IC50 값을 가지며 활성을 보였습니다. 기술된 프로젝트는 국립 보건원(NIH) 기초 의학 과학 연구소의 지원을 받아 진행되었습니다. (Grant # 5P20GM103427 및 R15GM15295-01)