Rho/MRTF/SRF 전사 경로 억제제가 미토콘드리아 기능을 조절한다.

RhoA에 의해 조절되는 유전자 전사는 혈청 반응 인자(SRF)와 그 전사 보조인자인 심근 관련 전사 인자(MRTFs) 신호 경로가 다수의 질병에서 약리학적 개입을 위한 유망한 치료 표적으로 부상하고 있다. 변화된 미토콘드리아 대사는 암의 주요 특징 중 하나로, 따라서 이 조절은 Rho/MRTF/SRF 억제제로 타겟팅할 수 있는 취약점이다. 최근의 연구에서는 SRF 전사를 방해하는 새로운 계열의 옥사디아졸-티오에터 화합물이 발견되었으나, 이러한 화합물의 직접적인 분자 표적은 명확하지 않다. 여기서 우리는 CCG-203971 및 CCG-232601의 Rho/MRTF/SRF 억제 메커니즘을 인간 폐 섬유아세포 및 쥐 골격근 세포의 정상 세포주에서 입증한다. 추가 연구는 이러한 분자가 미토콘드리아 기능을 타겟팅하는 역할을 조사하였다. 우리는 이들 분자가 히스톤 H4K12 및 H4K16의 하이퍼아세틸화 및 미토콘드리아 기능 및 역학에 관련된 유전자 조절을 한다는 것을 보여주었다. 이 작은 분자 억제제는 산화적 인산화 억제와 해당작용 증가를 통해 미토콘드리아 기능을 보상 메커니즘으로 조절한다. 우리의 데이터는 이러한 CCG 분자가 미토콘드리아 전자 전송 사슬의 모든 복합체를 억제하고 추가적으로 산화 스트레스를 유도하는 데 효과적임을 시사한다. 따라서 현재의 발견은 CCG-203971 및 CCG-232601의 치료적 잠재성을 강조하며, 이는 비정상적인 생체 에너지 대사를 타겟팅하는 유망한 접근법이 될 수 있다.