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헌팅턴병(HD)은 헌팅틴 유전자(Htt)의 글루타민 반복 확장으로 인해 발생하는 불치의 유전 질환이다. 돌연변이 단백질은 신경 퇴화를 초래하여 심각한 운동 및 심리적 증상을 유발한다. 돌연변이 Htt 유전자 발현의 선택적 하향 조절은 HD에 대한 가장 유망한 치료 접근법으로 여겨진다. 우리는 HD 세포에서 돌연변이 Htt mRNA 및 단백질 수치를 선택적으로 낮추는 Spt5-Pol II의 소분자 억제제 SPI-24 및 SPI-77의 발굴을 보고한다. BACHD 생쥐 모델에서 이들의 직접적인 전달은 돌연변이 Htt 수치를 감소시키고, 미토콘드리아 기능장애를 개선하며, BDNF 발현을 회복하고, 운동 및 불안 유사 표현형을 개선하였다. 약리동태 연구에 따르면, 이 SPIs는 혈액-뇌 장벽을 통과했다. 초기 단계 생쥐에게 장기간 피하 주사 또는 경구 투여는 질병 악화를 유의미하게 지연시켰다. SPI-24 장기 치료는 부작용이나 유전자 발현의 전반적인 변화를 나타내지 않았다. 따라서 소분자를 통해 돌연변이 Htt 수치를 낮추는 것은 HD에 대한 효과적인 치료 전략이 될 수 있다.
Bahat 외 (Mon,)가 이 질문을 연구했다.