IMV101, 새로운 CD19 표적 In Vivo CAR T 치료법은 전임상 모델에서 강력한 효능과 수용 가능한 안전성 프로필을 보인다.

초록 배경: 자가 CD19 CAR-T 세포 치료는 B세포 혈액 악성종양에서 뛰어난 효능을 보여주었으나, 느린 제조 시간, 복잡한 과정 및 높은 비용으로 인해 광범위한 적용이 제한되고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 우리는 변형된 MxV 글리코단백질로 유전자 변형된 새로운 렌티바이러스 벡터 IMV101을 개발하였으며, T 세포 표적 모듈 TCM3과 통합하여 T 세포의 선택적 전달을 가능하게 하여 인체 내에서 CD19 표적 CAR-T 세포를 생성할 수 있게 했다. 본 연구에서는 IMV101의 향후 개발을 지원하기 위해 인비트로 및 인비보 특성을 체계적으로 평가하였다. 방법: IMV101의 T 세포 특이성은 다양한 세포주를 이용한 인비트로 전달 분석을 통해 테스트되었다. 인비트로 세포독성은 IMV101 또는 대조 바이러스로 전달된 T 세포를 CD19+ 암세포와 다양한 효과기 대 표적 비율에서 공동 배양하여 평가하였으며, 표적 세포 자극 후 사이토카인 분비도 분석되었다. 인비보 효능은 Nalm6-Luc 종양 세포가 이식된 면역 결핍 생쥐에서 인간 PBMC 또는 CD34+ 조혈모세포를 이용한 면역 재구성 이후 조사되었다. IMV101 바이러스 또는 IMV101에 전달된 세포의 생물분포 및 약리학적 동태는 바이러스 주입 후 다양한 시간점에서 검출되었다. 결과: 본 연구에서 IMV101은 B 세포 유래 암세포 계통의 감염을 최소화하면서 시리즈 액량에서 효율적인 T 세포 전달을 보였다. 더욱이 IMV101은 다양한 기본 상피 세포와 종양 세포주에서 미미한 감염을 보여 높은 표적 특이성을 나타냈다. 인비트로에서 IMV101으로 전달된 T 세포는 용량 의존적으로 CD19+ 종양 세포를 효과적으로 제거하여 사이토카인(IL-2, IFN-γ, TNF-α)을 분비했으며 IL-6 또는 IL-10을 생성하지 않았다. Nalm6-Luc 이식 M-NSG 생쥐 모델에서 IMV101은 모든 용량(1~25×10⁶ TU/생쥐)에서 종양 성장을 유의미하게 억제하였다. IMV101 투여 후, 말초 혈액에서 강력한 CAR-T 세포 확장이 관찰되었으며, 13일에서 21일 사이에 약 2×105 CAR-T 세포/mL의 Cmax에 도달하고, 이후 종양 퇴축과 parallel 해 감소하였다. 면역능력이 있는 비종양 생쥐에서 생물분포 연구는 바이러스 입자가 투여 후 24시간 이내에 비장에 국한되었음을 보여주었고, 7일째에는 뼈, 비장, 심장, 폐, 신장, 난소, 위, 췌장, 장, 림프절 및 종양을 포함한 테스트된 모든 조직에서 검출되지 않았다. IMV101-CD19-GFP를 이용한 조직 분포 분석은 비장/림프절에서 GFP의 주된 발현이 확인되었으며, 간에서의 낮은 수준의 GFP는 간 효소 증가와 동반되지 않았다. 또한 다채로운 면역조직화학 분석에서는 GFP 발현이 주로 인간 T 세포와 공생하고 일부는 쥐 비장 대식세포와 공생함을 나타내어 인비보 IMV101의 T 세포 특이적 전달 및 바이러스 입자의 식세포 작용을 시사한다. 결론: IMV101은 T 세포 전달의 높은 특이성, 강력한 인비트로 및 인비보 항종양 활성을 나타내며, 인비보에서 생성된 CAR-T의 말초 혈액 확장에서 효과적이며, 생쥐 모델에서 유리한 안전성 프로필을 보인다. 이 종합적인 데이터는 B세포 악성종양 및 자가면역질환을 위한 임상 개발을 뒷받침한다.