뇌 허혈/재관류 손상에서 신경 보호를 위한 hUMSC 유래 외소포 CRYAB을 통한 ARRDC3–DRP1 축 타겟팅

초록: 뇌 허혈/재관류 손상(CIRI)은 효과적인 신경 보호 전략의 부족으로 인해 주요 임상 과제가 되고 있다. 본 연구에서는 hUMSC 유래 외소포(H-Exo)를 분리하고 마우스 중 대뇌 동맥 폐쇄/재관류(MCAO/R) 모델에서 비강 내로 투여하였다(15 µg/마우스/일 3일). 동물들은 샴, MCAO/R, H-Exo 치료 MCAO/R 쥐의 세 그룹으로 무작위 배정되었다. H-Exo는 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 통과하고 허혈성 페넘브라 내에 축적되며, 뉴런과 교세포에 의해 내재화되었다. H-Exo 치료는 생체 내 및 생체 외에서 신경 기능을 상당히 개선하였다. 기전적으로 H-Exo는 미토콘드리아 역학을 보존하고 산화 스트레스를 완화함으로써 뉴런의 철 효소사멸(ferroptosis)을 억제한다. 전사체 분석 결과 ARRDC3가 허혈 후 상향 조절되고 H-Exo 치료에 의해 억제되는 이전에 인식되지 않은 철 효소사멸 관련 유전자로 확인되었다. ARRDC3는 Drp1 의존적인 미토콘드리아 파편화를 촉진함으로써 뉴런의 철 효소사멸을 악화시킨다. 단백질체 분석을 통해 CRYAB가 H-Exo의 신경 보호 효과를 매개하는 풍부한 외소포 화물로 확인되었다. NCI-41356으로 CRYAB를 약리학적으로 억제했을 때 H-Exo의 항-철 효소사멸 효과가 부분적으로 역전되었으며, 이는 그 필수적인 역할을 확인시켜준다. 종합적으로 이 연구는 CRYAB–ARRDC3–Drp1 축을 미토콘드리아 역학과 철 효소사멸을 연결하는 주요 조절자로 드러내고, H-Exo가 허혈성 뇌졸중에 대한 유망한 비침습적 치료 접근법임을 강조한다.