DNA 중합효소 쎄타(Polθ)는 상동재조합 결손(HRD) 암에서 마이크로상동성 매개 말단 연결(MMEJ)을 매개하며, 최근 합성 치사적 표적으로 주목받고 있습니다. Polθ 억제제와 PARP 억제제 병용은 PARP 억제제 내성 극복을 위한 유망한 전략입니다. 본 연구에서는 ATPase IC50이 2.29 nM로 매우 강력하고, 선택성 지수가 1800 이상이며, 경구 투여 시 생체이용률(F) 107%를 나타내는 Polθ 헬리케이스 억제제 SY-589를 발견했습니다. SY-589는 HRD 종양에서 in vitro에서 강력한 항종양 효과(CTG IC50 = 2.71 nM)를 보였습니다. 특히 SY-589는 PARP 억제제 올라파립과 in vitro(Loewe 점수 >20), in vivo(TGI = 109%)에서 강력한 상승 효과를 보여 항종양 효과를 증대하는 동시에 올라파립 투여량 감소를 가능하게 했습니다. 전반적으로 SY-589는 유망한 Polθ 억제 후보물질이며, PARP 억제제와의 합리적인 병용 파트너로서 PARP 억제제 내성 극복과 용량 제한 독성 완화를 목표로 하고 있습니다.
Ge 등(Fri,)이 이 문제를 연구하였습니다.