초록 위상효소 1 (TOP1)은 DNA의 초나선을 이완시켜 DNA 구조를 조절하는 전신성 효소입니다. 카프토테신과 그 유사체에 의해 TOP1이 억제되면, TOP1 절단 복합체 (TOP1cc)의 재결합이 방해되어 TOP1cc 관련 DNA 손상이 축적되고 세포 증식이 억제되며 궁극적으로 세포사가 발생합니다. 항체-약물 접합체 (ADC)는 강력한 세포독성 약물이 종양 표적 항체에 결합된 암 치료제입니다. ADC는 약물을 종양세포에 직접 전달하여 종양세포 특이적 사멸을 강화합니다. 여러 TOP1 억제제 ADC (TOP1i-ADC)가 승인되었고, 다른 후보들이 임상시험 중이며 고형암에서 효능을 보이고 있습니다. 직접적인 세포독성 효과 외에도, 최근 증거는 TOP1i와 TOP1i-ADC가 암세포에서 면역원성 변화를 유도하여 면역 활성화를 촉진함을 시사합니다. 아비(AbbVie) 고유의 TOP1 억제제인 아디주테칸으로 처리한 대장암(CRC) 세포주 연구에서 1형 인터페론 반응 경로 관련 유전자 발현이 상승하였습니다. 특히 아디주테칸은 CRC 세포주에서 MHC-I, MHC-II, CALR, PD-L1 등의 면역원성 표지자의 표면 발현을 증가시켰습니다. 자연적인 종양 미세환경 내 TOP1i-ADC 유도 면역 활성화 평가를 위해 신선한 인간 전이성 대장암 절편을 활용하였습니다. 해당 조직 절편에 TOP1i-ADC를 처리하고 흐름 세포 분석 및 공간 전사체 분석을 통해 종양과 면역 세포 변화를 평가했습니다. TOP1i-ADC 처리는 종양세포 증식 및 생존율을 감소시키고 수지상세포 및 CD4 T 세포의 일관된 활성화를 유도하였습니다. CD8 T 세포 활성화는 5개 샘플 중 3개에서 관찰되었습니다. 흐름 세포 분석 결과는 CCL3, CXCL10, G-CSF, 그랜자임 B (GZMB) 등 친염증성 사이토카인 및 케모카인 증가를 나타낸 분비체 분석 결과로 보완되었습니다. 공간 전사체 분석에서 TOP1i-ADC 처리는 DNA 복제와 세포주기 유전자 서명을 감소시켜 종양 절편 내 TOP1i 약물 방출과 일치하였습니다. 흐름 세포 분석과 일치하게, 면역 세포 반응은 종양세포 인접 및 원거리 부위 모두에서 수지상세포 성숙을 보여주었습니다. CD8 T 세포 활성화(높은 GZMB 발현으로 확인됨)는 특히 공간적으로 구분된 원거리 영역에서 두드러졌습니다. 종합하면, TOP1i-ADC 치료는 강력한 면역 활성화 및 면역원성을 유도하여 직접적인 항종양 효과를 보완하며 암 치료 효능 향상에 대한 잠재력을 강조합니다. 인용 형식: Durga B Dandamudi, Irene I Lee, Yoshiko Hashikawa, Marion L Refici, Michelle A Belmont, Iraz T Aydin, Rhyannon H Spangler, Steven Chirieleison, David Sharon, Pearlie K Burnette, Athanasios Vasilopoulos, Tamar Uziel, Lloyd T Lam, Shih-Hsun Chen. TOP1i-ADC demonstrates immune-stimulating activity in colorectal cancer explants abstract. In: Proceedings of the AACR Immuno-Oncology Conference (AACR IO): Discovery and Innovation in Cancer Immunology: Revolutionizing Treatment through Immunotherapy; 2026 Feb 18-21; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2026;14(2 Suppl):Abstract nr C042.
Guo 등(수요일)이 이 질문을 연구하였습니다.