GlueFinder: 분자 접착제의 합리적 발견을 위한 데이터 기반 프레임워크

분자 접착제는 관심 있는 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제 간의 삼원 복합체를 안정화시켜 표적 단백질 분해를 유도하지만, 인터페이스 인식 규칙에 대한 제한된 이해와 몇 가지 리가제(예: VHL 또는 Cereblon)에 대한 지나친 의존으로 인해 그 합리적 설계가 지연되었습니다. 우리는 Protein Data Bank에서 단백질 인터페이스에 인접한 리간드 결합 포켓을 발굴하기 위해 구조 생물정보학을 활용하는 체계적이고 편향 없는 플랫폼인 GlueFinder를 소개합니다. 실험적으로 해결된 이량체 구조의 벤치마크에서 알려진 및 예측된 접착제에 대한 성능을 검증한 후, GlueFinder를 EGFR, HER2 및 KRAS라는 세 가지 치료적으로 중요한 표적에 적용하여 각각 24, 111 및 148 개의 개별 E3 리가제를 유도하는 후보 접착제를 예측했습니다. 또한 GlueFinder가 다양한 단백질과 비자연적인 EGFR 복합체의 형성을 촉진할 수 있음을 보여주어, 스스로 형성되지 않는 삼원 조립체를 가능하게 할 수 있습니다. 이러한 결과는 설계를 기존 분해자 골격과 특정 리가제 의존성과 분리하여 분자 접착제 발견을 위한 일반적인 계산 안내 실험 우선순위 전략을 확립하며, 사용 가능한 E3 리가제 레퍼토리를 확장하고 인터페이스 결합 포켓의 합리적 타겟팅을 가능하게 합니다.