초록 RAS 억제제는 비소세포 폐암(NSCLC)에 대한 개인화된 치료의 혁신을 가져왔습니다. 그러나 획득한 내성은 흔하며, 이는 종양 미세환경(TME)의 구성 및 구조 변화에 의해 악화될 가능성이 높습니다. 종양 세포와 기질 섬유아세포 간의 상호작용은 NSCLC 세포 행동을 크게 형성하며, 진행 및 결과에 영향을 미칩니다. 여기서 우리는 섬유아세포가 NSCLC에서 내성에 기여하는 메커니즘을 밝혀내어 더 효과적인 치료 전략 개발에 정보를 제공하고자 했습니다. 폐암의 L-iKRASG12D 모델에서는 발암성 KRAS 의존 면역 억제를 확인했으며, KRAS 억제 시 부분적으로 되돌려졌습니다(Lasse-Opsahl). 그러나 한 클러스터는 CAF 마커의 낮은 발현으로 덜 활성화된 표현형을 보였고, 다른 클러스터는 높은 수준의 CAF 마커와 세포외 기질(ECM) 단백질(COL1A1, COL1A2, FN1, TNC, DCN), ECM 교차 결합 단백질(LOX, LOXL2), TGF-β 신호 전달에 관련된 단백질(INHBA, TGFBR3, ACVR1), 사이토카인(CCL2, IL6) 등의 유전자를 발현하며 높은 활성화를 보였습니다. 이러한 데이터는 CAF 집단이 KRAS 억제 후 기능적인 이질성을 지니며, 활성화된 클러스터가 종양 발생 촉진 표현형을 유지함을 시사합니다. 유전적 KRAS 억제는 활성화된 CAF 클러스터에서 ECM 유전자 발현의 거의 완전한 역전을 초래했습니다( COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, CXCL12(SDF), FN1, HGF, MMP2, MMP14, LOX, LOXL2, TGFB1, TNC의 발현 감소). 그러나 RMC-7977 처리된 종양에는 ‘ON’ 집단과 유사한 유전자 발현 프로필이 유지되어, RMC-7977이 이러한 높은 활성화된 CAF를 정상화하지 못한다는 것을 시사합니다. 특히, RMC-7977 처리된 폐에서 활성화된 CAF의 EGFR 발현은 ‘OFF’ 그룹과 비교하여 증가되었습니다. 이는 EGFR 매개 내성이 일반적으로 종양 세포에 기인하는 것과는 달리, 기질 세포와 관련이 있다는 점에서 예상치 못한 결과입니다. 우리의 데이터는 활성화된 CAF가 지속적인 치료 내성에 기여할 수 있음을 시사하며, 약물 회피에 대한 기질 특이적 메커니즘을 도입합니다. 우리의 연구 결과는 KRASG12D 억제 후 기질에서 주요한 변화를 드러내고, KRAS 억제제에 대한 내성의 잠재적인 TME 의존적 메커니즘을 강조하며, 이는 NSCLC에서 차세대 치료 전략 개발에 정보 제공을 할 수 있습니다. 인용 형식: Brock Humphries, Niloofar Khairkhah, Ali Namvar, Mostafa M H. Ibrahim, Emily L. Lasse-Opsahl, Carlos E. Espinoza, Megan Faunce, Lily Rober, Marina Pasca di Magliano, Stefanie Galban. 기질 재형성으로 인한 폐암에서의 발암성 KRAS 표적 요법의 잠재적 한계 초록. In: AACR 암 연구 특별 회의: RAS 발암 및 치료; 2026년 3월 5-8일; 로스앤젤레스, CA. 필라델피아(PA): AACR; Cancer Res 2026;86(5Suppl₁): 초록 번호 B025.
Humphries et al. (2026)이 이 질문을 연구했습니다.